蘇州大學Science子刊發表新研究成果

　　來自蘇州大學、中科院上海生命科學研究院的研究人員證實，胰島素樣生長因子（IGF-1）通過G蛋白介導刺激T型鈣離子通道增強了淺表性疼痛（peripheral pain）。研究結果發表在10月7日的《科學信號》（Science Signaling）雜志上。

　　蘇州大學醫學院的陶金（Jin Tao）教授以及中科院上海生命科學研究院的孫衍剛(Yan-Gang Sun)研究員是這篇論文的共同通訊作者。前者的主要研究方向包括偏頭痛發病機制、離子通道調控、神經肽及受體。后者主要從事感覺信息處理的神經環路機制研究。

　　近年來，對于背根神經節（dorsal root ganglia,DRG）的研究得到了長足的發展，DRG作為痛覺傳入的第一級神經元，在痛覺的外周機制中起著極為重要的作用。DRG神經元不僅含有傳遞傷害性感覺的神經遞質和調質，如速激肽、興奮性氨基酸等，也含有起突觸前調制作用的受體，如γ氨基丁酸（GABA）、阿片、嘌呤等受體以及一些離子通道。對于DRG中特有的或者主要在背根神經表達的受體、離子通道的認識，對于闡明疼痛的機制和治療具有重要意義。

　　T型鈣通道在胞內鈣濃度、靜息膜電位、動作電位的簇狀放電以及痛覺的傳遞中有重要的調節作用，其非常表達也會對癲癇和神經源性痛的發生有一定的影響。T型鈣通道在急性外周痛覺信號傳遞中的重要作用已得到充分證明，而更多的功能性研究發現T型鈣通道也具有傷害感受性和放大外周痛覺信號的作用。隨著研究的深入，這種控制鈣離子流的通道也被當作多種因感覺神經元病變而誘發的頑固性疾病的治療靶點，得到越來越多的關注。

　　IGF-1被認為是一種在體內有廣泛表達并且作用復雜的多效能神經營養因子，目前已知在立體培養的情況下,IGF-1對周圍神經系統許多神經元具有明顯的營養活性。IGF-1可以抑制多種因素引起的中樞神經系統及周圍神經系統神經元的凋亡。此外，還研究研究發現IGF-1對受刺激或損傷的DRG神經元結構及功能的可塑性具有影響。且IGF-1與初級傳入神經元的疼痛敏感性有關。

　　在這篇文章中，研究人員證實在小鼠DRG神經元中IGF-1 受體（IGF-1R）通過依賴于異三聚體G蛋白信號依賴性的機制，發揮功能刺激了電壓門控T型Ca2+ (CaV3)通道。在小直徑DRG神經元中，IGF-1以一種依賴于IGF-1濃度和IGF-1R而獨立于PI3K的方式，增高了T型鈣離子通道的電流。他們發現IGF-1R的胞內亞基與Gαo免疫共沉淀。給予細胞GDP-β-S或百日咳毒素可阻斷G蛋白信號從而破壞IGF-1的刺激效應。

　　研究人員證實PKCα而非PKCβ蛋白的拮抗劑可以破壞IGF-1誘導的T型鈣離子通道電流增高。給予IGF-1可以提高PKCα的膜豐度，采用藥物或遺傳方法抑制PKCα均可破壞IGF-1刺激T型鈣離子通道電流增高。在DRG神經元中IGF-1增加了動作電位放電，提高了小鼠對施加給足部的溫度和機械性刺激的敏感性，足底內注射T型鈣離子通道抑制劑則可破壞這些效應。此外，研究人員還證實在模擬慢性足部炎癥的條件下，抑制DRG神經元中的 IGF-1R信號、CaV3.2或PKCα，均可消除小鼠顯示的溫度和機械刺激敏感度增加。

　　這些研究結果證實了，IGF-1通過激活IGF-1R來調控G蛋白依賴性PKCα信號通路增高了T型鈣離子通道電流，由此提高了DRG神經元的興奮性和對疼痛的敏感度。