英國設定150億美元的基因和細胞治療產業目標

　　關鍵問題：這是天上掉餡餅還是嚴肅命題？

　　據Stephen Ward博士說，英國已經定下產值高達100億英鎊（150億美元）的細胞和基因治療產業目標。

　　Ward博士， Cell Therapy Catapult的首席執行官，在他在近期召開的bioProcessUK會上發表了講話。Cell Therapy Catapult是一個助力英國細胞治療開發和商業化的政府示范中心。

　　為了實現這個大膽的野心，發言人在會上討論了英國的技術，財政和監管的優勢，以及要想成為一個細胞治療和基因治療的全球中心所面臨的挑戰。

　　其中一個技術亮點的是T細胞療法的發展不斷增加。 “需要很多錢來支持T細胞療法這一重大步驟正在發生改變，”沃德博士說， “隨著Great Ormond Street醫院一個11個月的白血病耐藥患者Layla案例研究的成功，基于細胞的免疫療法已經開始成為現實。”

　　Ward博士隨后介紹了處于這一波新療法頂峰的三家英國生物技術公司。

　　T淋巴細胞--殺人執照

　　其中一個生物技術公司是Autolus，從倫敦大學學院分拆出來的公司，發明了一種使用在T細胞療法嵌合抗原受體（CARs）組合。CARs由不同來源的工程蛋白組成。該部件包括一個面向外的抗體識別結構域，跨膜結構域，和一個向內的信號域。

　　“T細胞是驚人的，因為它們在體內不斷掃描細胞”，Autolus制造的負責人Jim Faulkner博士指出， “他們是完全排外。如果有任何細胞與正常的略有不同，它們會破壞該細胞。通過增加CARs的T細胞，成為CAR-T細胞，我們生產的腫瘤靶向T細胞是“殺人執照”癌細胞。”

　　然而，生產大量的患者人數的CAR-T細胞是具有挑戰性的，Faulkner博士說，Autolus通過經由白細胞分離從患者中提取的T細胞，用細胞因子活化，并用病毒載體轉導它們產生CAR-T細胞。所得CAR-T細胞冷凍保存，運回醫院，解凍，并注射回給患者。

　　“生成這些細胞需要大量手工操作，由熟練的科學家在潔凈室要工作兩周的時間，所以這不是一個工業過程，” Faulkner博士指出， “這是足夠的I期研究，但如果我們的治療提供了對它的承諾，它可能與全球成千上萬的患者有關，所以我們要克服過程的復雜性和可擴展性的挑戰。”

　　Adaptimmune，一個牛津大學分拆出來的生物制藥公司，也是用工程T細胞療法。它使用類似于由Autolus使用的方法。但不是使用CARs，Adaptimmune使用工程改造的T細胞受體（TCRs），可以同時定位細胞內以及細胞外的癌癥靶點蛋白。 （TCRS識別與人白細胞抗原，或HLA組織型分子有關的肽片段）。

　　像Autolus, Adaptimmune公司使用工程細胞代替腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，在TILs中這些T細胞對患者已經表現出很強的抗腫瘤活性。他們獲得并在培養皿中培養這些細胞，然后重新給回患者。TILs在破壞腫瘤細胞方面是有效的，但很難制造和標準化。

　　Adaptimune傾向于以產生表達具有已知親和力和特異性破壞腫瘤的TCR的T細胞。為了做到這樣，公司通過噬菌體展示和質譜分析法驗證確定了高親和力的變種。然后，它使用人細胞系和全血測定法確定目標是否在健康組織上。這是因為Adaptimmune只想低風險的目標，因為太高的效力可能意味著在體內和破壞健康細胞與HLA的交叉反應性。

　　這種方法看起來很有希望，并且Adaptimmune的T細胞靶向治療的NY-ESO-1抗原的癌癥治療滑膜肉瘤和多發性骨髓瘤的臨床試驗正在進行中。 bioProcessUK期間，該公司還宣布，它已啟動了I期/ NY-ESO-1在非小細胞肺癌患者II期臨床研究。該計劃是Adaptimmune和葛蘭素史克公司之間的戰略合作的一部分，價值高達3.5億美元。

　　如病毒般迅速傳播

　　采用無血清懸浮制造技術，牛津大學追求基于慢病毒載體的內部開發產品。公司的設備已經獲得GMP認證和批準，從英國藥物和保健產品監管署批準研究藥用產品散裝原料藥制造。

　　生產設計的T細胞的一個關鍵組件是用于轉導CAR或TCR基因進入細胞內的病毒載體。幾位發言者在bioProcessUK上說這個組件可能在T細胞療法的開發中是一個薄弱環節。具體來說，這些發言者提出，制造病毒載體可能會有難以足量供應的可能性。該制造問題的可能解決方案是由另一個牛津大學分拆出來的公司牛津生物醫藥的首席技術官James Miskin博士提出。

　　據在慢病毒載體發展的先驅Miskin博士說，他的公司從一個基于血清貼壁過程開始。它生產用單次使用的部件和一個無菌過濾步驟的載體。此外，它利用了色譜和膜--基于生物處理，凈化，濃縮，然后將其凍結。

　　后來公司使用載體進行廣泛的內部測試。生產過程中這一部分可確保滿足GMP標準之前將載體在病人的T細胞修飾釋放和后續的改性應用。

　　公司現擁有與諾華的戰略合作伙伴關系。這種伙伴關系包括許可OXB技術，以及OXB內部制造的CTL019慢病毒載體，這是諾華用在CAR-T細胞治療方面的。為了滿足這種合作的需求，牛津生物醫藥已在它的工藝開發和制造能力方面加大了投資。

　　“最初，我們使用我們自己的方法在英國和歐洲大陸的外部合同生產商那里生產載體，”Miskin博士解釋說， “我們現在有內部GMP生產能力，我們將繼續投資于慢病毒載體的進一步發展。

　　“例如，我們用專門定制的機器人系統選擇和篩選包裝和生產細胞系，我們還開發了無血清，下一代200升生物反應器大規模生產我們的載體將促進商業化。數據表明，這將為我們提供的產量提高10倍。“

　　Miskin博士補充說，該公司還增加了一倍GMP生產力，進一步擴大預計將在未來18個月內上線。

　　“這意味著我們的生產過程和我們能力的提高是不會過時的，”他說， “從英國的角度來看，這有助于建立一個技術領先的高附加值的制造業。”

　　十億美元的問題

　　除了一些有前景的治療進展，英國提供別的什么？另外，有什么需要幫助它實現它的細胞治療和基因治療的理想？

　　bioProcessUK發言者認為，國家藥品和保健產品管理局（MHRA）是英國明顯的優勢。該MHRA在全球范圍內受到尊重，因為它愿意幫助引進創新藥物。

　　更普遍的是，英國政府已經通過維護ZL盒證明構建細胞和基因治療產業的承諾，一個特殊的知識產權收入的稅收制度。此外，英國政府推出了加速審查，這將考慮如何加快在英國引進創新藥物。

　　英國創新，英國的創新機構，承諾將用$ 78億美元資金在Stevenage建設 7200平方米的Cell Therapy Catapult生產中心。工程開始于2015年11月，預計在2017年完成。

　　盡管擁有這些優勢，英國也面臨任何支持基因治療產業必須克服的挑戰。在規模生產的細胞和基因治療不是一個簡單的業務。它要求在正確的基礎設施和熟練的人投資。

　　“我們需要與工業化相連接的博士后級別的培訓，” Jeffrey Almond博士，英國牛津大學教授的堅持說， “我們需要的是知道做細胞產品需要什么和認為制造是一件令人興奮的事的人。”

　　另一個問題是能夠開發有效率和盈利能力的最佳生產工藝。 “在英國有偉大的科學和工程技術，這將導致細胞治療和基因治療領域內的成功工業化，” Miskin博士堅持說。

　　“可擴展性是一個重大的挑戰，” Faulkner博士強調， “成功的主要推動者是自動化，一次性使用的技術，和先進的物流。”