藥物分析新技術和進展（一）

藥物分析

藥物分析是藥學中的一門分支學科,它是藥學和分析科學的交叉學科,其內容包括藥物(原料,制劑,制藥原料及中間體等)的檢驗,藥物穩定性,生物利用皮,藥物臨床監測以及中草藥(動物,植物,礦物類)檢定等諸多方面的有關定性定量分析工作.其目的是確保藥物的質量,保證病人用藥的安全有效.此外,像毒物分析,運動員的興奮劑檢測,成瘤藥物檢查等也屬于藥物分析的范疇.藥物分析使用化學,物理,生物,數學,計算機及自動化等許多學科的手段,并隨著這些學科的發展而發展.在這些學科中,與藥物分析關系最密切的還是化學,尤其是分析化學的手段在藥物的研究與開發中應用得最為廣泛.本章將就分析化學在藥物研究與開發中的應用及藥物分析的前景進行討論。

一,藥典與分析方法

為保證藥品的質量,很多國家都有自己的國家藥妙"2J,它是記載藥品標推和規格的國家法典.是國家管理藥品生產,供應,使用與檢驗的依據,通常都由專門的藥典委員會組織編寫,由政府頒布施行.凡屆藥典收載的藥品,其質量在出廠前均需經過檢驗,并符合藥典規定的標準和要求,否則不得出廣,銷售和使用.藥典中列出許多分析方法,分別用于不同藥物的檢驗.從這些方法可以看出該國的藥物分析水平,但是有一個規定,就是所提出的方法必須是很成熟的方法,同時也是容易推廣和掌握的方法.因此盡管可能已經報道有很先進的或者用很新技術或儀器的方法,在沒有經過更多的考驗。

之前,還是不能收載在藥典中.換句話說,就是藥典中給出的方法并不是越新,越高級越好.這一點,分析工作者有時不夠理解,常以為方法越新越好.還有一點需要指出的是,藥典中所規定的指標都是該藥物應達到的最低標準,各生產廠可制定出自己的高于這些指標的標推,以生產出更高質量的藥物.此外,藥廠也完全可以便用自己認為合適的分析方法進行藥品的質量控制,但是如果一旦產品質量出現問題,需要進行仲裁時,則要以藥典收載的方法為準。

藥典中對每一個藥品及其制劑都單獨列為一個項目內容:

(1)性狀

記載該藥品的各種物理化學性質.一般包括外觀,.

(2)鑒別

色澤,溶解度,晶型,熔點,比重,疥光率,紫外吸收系數等.這些都是藥品的特性,是否為該檢品

根據這些性質可以幫助初步判斷

龜或產物,有時可結合紫外吸收與紅外光譜,幫助鑒別撿品是否與品名相符.

(3)槍查

系指雜質的檢查.需要檢查的雜質項目,主要是根據生產該藥品所用的原料.制備方法,貯存容器與貯存過程可能發生的變化等情況.考慮可能存在的雜質,再聯系這些雜質的毒性,經綜合考慮而提出的.一般情況下,對雜質規定有一定限量,不能超過這個限量,否則即不合格。

(4)含量測定

主要確定藥品中有效成分的含量范圍,測定方法力求簡便快速,易于推廣和拿握.

同時還要考慮所用儀器是否容易獲得與使用情況 我國藥典收載的常用方法也在隨著學科的發展而不斷有所增加與改進N.如1953年版只有重量法,容量法(蘸堿滴定法,氧化還原法,銀量法),旋光法,比色及紫外線吸收系數測定法,1963年版就增加了絡合滴定法.非水溶液滴定法.費休式水分測定法,分光光度法,極譜分析法(1977年版取消),其后出版的1977,1985,1990,1995年版的藥典又陸續增加了亞硝酸鈉重氮化滴定法.電位及水停灑定法.氧瓶燃燒法.原于吸收法,熒光分析法.紅外光譜沈,

色譜法(柱色譜,紙色譜,薄層色譜,薄層掃描法,氣相色譜,高效液相色譜),電泳法(紙電泳,凝放電泳,酯蘸纖維素膜電泳)等方法,與國際上其它藥典所用的方法大致相同。

二,藥物分析方法

前面已經提到一些藥物分析中常用的方法,藥典中使用的方法目前多趨向于色譜法,尤以高效液相色譜為普遍.當然,分析化學中常用的分析方法仍都有應用,如基于化學反應的重量法和各種容量法;基于光學或譜學的紫外(UV),可見(Vis).紅外(IR),熒光(凡),拉曼[R刪),核磁共振(NhQ),各種計算分光光度法等;基于電化學的各種極譜法,伏安法,庫侖法,離子選擇電極及各種傳感器.利用電流和電位的各種滴定方法等;各種色譜方法,除上述的紙色譜(PC),薄層色譜(TLC),氣相色譜(GC),高效被相色譜(HPLC)外,離子色譜(Ic),排阻色譜(sEc),超臨界流體色譜(SFC)也都在發揮作用,新興的毛細管電泳(哪)和電色譜法(EC)正在引起分析工作者的極大興趣,在國內外都是熱門課題,發表的文章每年都在增加.估計不久的將來.隨著儀器的普及,毛細管電泳法將會被藥典所收載.質譜的發展也很迅速,除單獨使用外,與各種色譜儀的聯用也受到重視,氣相色譜—質譜聯用(Gc小賜)已很普遍,液相色譜—質諾聯用(比刷S)由子幾種新接口的出現也已趨成熟,商品儀器己較普遍,國外有關液相色譜—質譜聯用的工作已有很多,甚至液相色譜—質譜—質譜聯用(LC朋S刷s)也被不少藥物研究和生產單位較廣泛地用于藥物代謝的研究 在國內,則由于儀器需要進口,且價格昂貴,工作還很少開展,有待今后加強努力.超臨界流體色譜和毛細管電泳與質譜的聯用也已有不少報道 化學計量學在分析中的應用國內己做了不少工作,尤其在分光光度法方面已有不少報道.在解決色譜重疊峰,選擇色譜流動相及其它方面的工作也在進行。

三,藥物代謝研究中的分析工作

藥物的代謝轉化是指藥物進人人體后,在體內進行一些反應,發生結構變化,使脂溶性的藥物獲得極性基團,增加水溶性,而利于從腎及膽道排泄的過程〔d.藥物在體內的整個過程通常用四個英文字母表示,即A1)h吸.A表示吸收(ab印rption),為藥物被生物體的吸收;D為分布(dt姚nbutlon),為藥物在生物體內的分布;M為代謝(限tab01i刪),即藥物在體內的代謝轉化;E為排泄(exc肥tlon),即藥物及其代謝產物自體內的排除 藥物的代謝轉化一旅分為兩類反應:第一相反應包括氧化,還原,水解,水合,脫硫乙酰化,異構化等;第二相反應為結合反應,主要包括葡萄糖醛酸化,硫酸酯化,谷骯甘肋結合,乙酰化,甲基化,氨基酸結合,脂肪酸結合,以及縮合等.

藥物的兩相轉化反應均需要體內多種酶的參與.經過一相反應后,藥物分子上形成羧基,經基,醇基,胺基等,便于進行第二相結合反應,形成極性更高,水溶性更大的代謝產物,有利于從腎及膽道排出體外.藥物經過機體的轉化,可能發生相應理化性質的改變,從而改變其藥理和毒理活性,如代謝失活,代謝活化,藥理活性增強或減弱,以及形成毒物及致癌物等.因此研究藥物的代謝轉化過程,明確藥物的代謝轉化途徑,有助于理解藥物的藥理作用及毒副反應的機理,指導臨床合理用藥。

藥物代謝轉化的研究一般有兩種途徑.一種途徑為通過薄層色譜,高效液相色譜等手段從體內體外代謝樣品中分離,檢測,制備代謝物純品,然后利用紫外,紅外,核磁共振,質譜等手段進行結構鑒定;另一途徑是以質譜為結構鑒定基礎的色譜—質譜聯用方法,井輔以同位京標記,衍生化反應以及純品對照等手段,對代謝產物進行結構鑒定.后者尤其適合于生物體液中藥物及其代謝產物的定性,定量測定與藥物代謝動力學方面的研究。