藥物卡鉑在腫瘤模型上的抗癌作用研究

卡鉑（CBDCA）是第二代鉑類抗癌新藥，臨床前藥效研究表明，它對它對動物移植性腫瘤S180、W256抑制作用顯著。同時在S-180實體瘤小鼠腫瘤模型中的研究發現，局部應用卡鉑化療作用明顯，能提高瘤體內藥物濃度，提高殺瘤細胞作用。

卡鉑即1，1-環丁二羧酸二氨合鉑（II），是由美國施貴寶公司、英國癌癥研究所和Johnson Matthey公司于20世紀80年代合作研發的第二代鉑類抗癌藥物。卡鉑最早于1986年在美國上市，我國于1990年研制成功。臨床前藥效學及臨床研究表明，卡鉑可作為非小細胞肺癌、卵巢癌和胚胎細胞癌等的首選治療藥物（聯合用藥），還可作為膀胱癌、子宮頸癌、生殖細胞癌和頭頸部腫瘤等的次選治療藥物。新藥臨床前藥效學研究包括主要藥效學研究和一般毒理學研究，美迪西可以為客戶提供新藥研發外包服務。

對順鉑治療有效的腫瘤，改用卡鉑同樣有效。由于非血液系統毒性低，卡鉑在西方國家更易被患者接受。世界各國對卡鉑的臨床研究很多，許多含卡鉑的化療方案已經出現并且比較成熟，特別是卡鉑和紫杉醇聯合化療已經廣泛用于治療晚期頭頸部腫瘤和非小細胞肺癌等。

1、藥物卡鉑的臨床前藥效研究

無論體內試驗還是體外試驗它對動物移植性腫瘤S180、W256抑制作用顯著。對體外傳代細胞系HL—60細胞殺傷作用明顯,且有劑量效應關系。大鼠及家犬長期毒性試驗證實CBDCA的劑量限制性毒性反應是骨髓抑制。大鼠外周血檢查，給藥二周后白細胞首先開始降低，隨之有血小板及血紅蛋白降低。家犬試驗除發現外周血象降低外，并分別在不同試驗階段做骨髓檢查，進一步證實CBDCA可使大劑量組動物骨髓紅系、粒系、巨核細胞系受到不同程度的抑制。停藥后2—4周外周血象及骨髓象均可得到恢復。CBDCA的其他毒副反應均非常輕微，是一個較好的抗癌藥物。 

2、在小鼠腫瘤模型中局部化療應用卡鉑化療效果好

探討化療不同給藥途徑的抗癌作用，為局部應用卡鉑化療提供依據。方法用S-180實體瘤小鼠腫瘤模型研究比較靜脈和瘤體注射卡鉑60mg/kg的藥代動力學。于注藥后30分鐘、90分鐘、240分鐘分別取血，用高效液相色譜法測定卡鉑濃度。結果局部瘤體給藥組血濃度是15.03μg/ml、17.06μg/ml、14.03μg/ml。靜脈注射組分別是48.45μg/ml、39.31μg/ml、34.85μg/ml。局部注射組抑瘤率明顯高于靜脈注射組（P<0.05）。實驗證明，局部化療能提高瘤體內藥物濃度，提高殺瘤細胞作用，降低了循環藥物濃度，從而減輕全身毒副作用。因此，局部化療對治療惡性腫瘤頗有積極意義。

3、卡鉑藥物抗腫瘤作用機制

卡鉑的作用機制主要是引起DNA鏈間及鏈內交聯，干擾DNA分子，抑制細胞DNA合成，主要作用于DNA的鳥嘌呤的N-7和O-6原子，產生細胞毒作用。由于卡鉑分子中的環丁烷環作為配體比順鉑中的氯離子基團更加穩定，因此最初以為卡鉑可能不像順鉑那樣具有耳毒性、腎毒性和神經毒性。

但是經系統生物學評估和大量臨床試驗證明，卡鉑的腎毒性和骨髓抑制作用以及耳毒性和神經毒性等毒副作用雖然沒有順鉑那樣嚴重，但對機體的損害仍然不容忽視。卡鉑在活體中的抗腫瘤效應與順鉑之間存在著交叉抗藥性，因此對順鉑不敏感的腫瘤細胞同樣對卡鉑具有抗藥性。從體外瘤株及移植乳癌小鼠的研究中發現卡鉑不僅抑制腫瘤的生長，而且還具有一定的放射增敏效應。

卡鉑的特點是：

（1）化學穩定性好，溶解度比順鉑高16倍；

（2）除造血系統毒性外，其他毒、副作用低于順鉑；

（3）作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些腫瘤的治療；

（4）與順鉑交叉耐藥、但與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，故同樣可以與其他抗癌藥物聯合使用。

目前臨床上卡鉑主要用于治療小細胞肺癌、卵巢癌、睪丸癌、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌、鼻咽癌，也可用于子宮頸癌、非小細胞肺癌、食管癌、精原細胞瘤、膀胱癌、間皮瘤、小兒腦部腫瘤及其他頭頸部癌等惡性腫瘤。因腎功能損傷、頑固性嘔吐、聽力下降或神經毒性而不能耐受順鉑的患者可用本品。與其他化療藥無交叉耐藥性，可單獨使用，也可配合其他化學藥物使用，并可配合手術、放療提高療效。