1.試驗目的和意義
分別采用多種不同的試驗/方法進行獨立的研究來闡明非臨床安全性研究和評價,不同的研究有不同的目的和意義,應根據不同的擬用臨床研究方案(適應證、用藥人群、給藥途徑、給藥療程、給藥方法等)來設計相應的動物試驗,根據受試藥特點等來設計其安全性(毒理)試驗。
2.藥理毒理學研究的整體性
藥物安全性評價是新藥研發系統中的一個有機整體,不能把某一個毒理研究與其他毒理研究和藥理學、藥代動力學研究割裂,試驗設計時應充分考慮其他藥理毒理研究的研究結果。例如,為了使一個較長期重復給藥的毒理試驗獲得成功,往往需參考急性毒性、一般藥理和藥代動力學研究和短期重復給藥試驗結果來對其進行毒理試驗設計,同時毒性研究的結果應該力求與其他藥理毒理試驗結果互為印證、說明和補充。長毒試驗中性器官的相關檢查可以一定程度上反映受試物對動物生殖功能的影響,一般藥理試驗中觀察到的不良反應可與長毒試驗和急毒試驗的相互印證。
3.具體問題具體分析
藥物安全評價設計的基本要求是根據受試物的藥學特點、適應證、用藥人群的特點、各項研究目的和基本要求的不同,選擇合理的(模型)動物、給藥劑量、給藥期限、觀察指標。
4.藥物GLP
GLP是安全性評價的基礎和前提。GLP對創新藥尤其重要,因為它往往沒有人用歷史,動物安全性試驗結果的可靠性直接影響臨床研究中受試者的安全性。GLP的精神應具體體現在藥品安全性研究過程(試驗設計、受試藥、實驗動物、實驗條件、實驗操作等)的要求、結果評價中,并在安全性研究的申報資料中得到充分表達。
5.非臨床安全性的全程評價
非臨床安全性的評價一般分為兩個階段進行。
(1)對研究方法(手段、模型)的評價,以判斷其預測臨床安全性價值的大小。非臨床藥理毒理研究結果與臨床結果的相關性往往不完全一致,故應重視動物模型、評價手段甚至試驗條件的選擇和設定,即實施過程的科學性、合理性,以提高非臨床安全性研究的價值,盡量減少相關性差和(或)必要性小的試驗研究。
(2)試驗結果本身的評價,主要在實驗動物(模型)層面體現結果與藥物的關系,對于試驗結果的評價應圍繞試驗目的(毒性靶器官、安全范圍、提示臨床監測指標)來進行。為了客觀評價藥物的安全性,應全面理解實驗室檢查結果變化的統計學意義與臨床意義的關系,有統計學意義的檢查結果改變不一定有臨床意義,應結合相關參數與臨床上的參考值范圍和統計學意義產生的原因來綜合分析。同時沒有出現統計學意義并不一定意味著沒有臨床意義,應注意變化趨勢的明顯程度,并結合所在實驗室參考值范圍等來進行綜合分析。個體結果進行定性分析,并計算群體異常率,常常可以發現其變化的統計學和臨床意義。在此基礎上綜合判定和分析毒性與藥物的相關性。
非臨床安全性的全程評價應結合下述因素進行綜合分析:劑量效應關系;與給藥前結果、同期對照組的比較;受試動物歷史對照信息、流行病學的背景資料和動物飼養條件;其他毒理學研究和評價的結果;動物藥代(毒代)動力學研究結果;靶器官毒性相關指標系統的綜合分析;臟器組織病理學檢查及量化的結果。由此對毒性靶器官、毒性反應及安全范圍進行綜合判斷。