由于緊張型頭痛的發病機制并不清楚，所以在藥物選擇上多采用溫和的非麻醉性止痛藥，借以減輕癥狀，其中主要是非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）。其他藥物包括適量的肌松弛藥和輕型的鎮靜藥，抗抑郁藥也常根據病情應用。一般多以口服方式給藥，并且短期應用，以免引起藥物的毒副作用。本病的許多治療藥物與偏頭痛用藥相同。急性發作期用對乙酰氨基酚、阿司匹林等非甾體抗炎藥，麥角胺或二氫麥角胺等亦有效。對于頻發性和慢性緊張型頭痛，應采用預防性治療，可選用三環類抗抑郁藥如阿米替林、多塞平，或選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑如舍曲林或氟西汀等，或肌肉松弛劑如鹽酸乙哌立松、巴氯芬等。伴失眠者可給予苯二氮卓類藥如地西泮口服。
緊張性頭痛使用止痛藥物需要遵循原則：
①在頭痛的初期足量使用。
②對每月發作少于15天的偶發性緊張型頭痛和頻發性緊張型頭痛可在頭痛發作時酌情使用止痛藥物。對每月發作大于15天的慢性緊張型頭痛不建議使用止痛藥物，而用預防性藥物替代。