作者 Loren Smith 安捷倫科技公司 美國加利福尼亞州圣克拉拉市
白皮書
藥物質量控制實驗室的數據完整性問題推動了越來越多監管措施的實施。到底是哪些變化導致了所有這些活動？盡管我們得到了大量監管相關信息，但其中多數毫無用處，甚至更容易造成混淆。本文將基于已有資源的研究以及與美國食品藥品監督管理局 (FDA) 員工及其顧問的直接交流總結事實，從而消除常見的誤解。將討論下列內容：
? 如何在歷史背景下理解當前的執法環境
? 如何采用批判性思考方式來討論有關數據完整性的各種誤解
? 如何在新的期望下評估當前的實驗室軟件及相關程序
? 供應商如何重新設計實驗室軟件以幫助客戶應對新的現實情況
數據完整性和 FDA 法規認證的定義與歷史
在 Scientific Computing（2013 年 9 月）的一篇文章中，Bob McDowall 將數據完整性定義為“遵守適用的法規生成、轉 換、保持、確保數據在其整個生命周期內的準確性、完整 性和一致性”。
一種常見的誤解是適用的法規是全新內容。而事實上，21 CFR Part 11 的“電子記錄；電子簽名”首次發布于1997 年。到
2003 年，在制藥行業已經對法規適應了一段時間后，FDA 發布了名為“范圍與應用”的指南，其中對 Part 11
的某些要求進行了說明。這份指南還就 FDA 根據檢查過程中所發現問題制定的選擇性實施策略展開了討論。2010 年，FDA
宣布其重點進行數據完整性檢查。但是，當時 FDA 內部只有少數人能夠理解計算機化系統的數據完整性問題。因此，針對包括化學專家、制造專家及擁有
GxP 專業知識的人員在內的對象，FDA 舉辦了大量數據完整性、數據完整性
檢查和法規的培訓活動。他們還雇傭了欺詐調查領域的專家，包括來自美國聯邦調查局的人員。因此，從2013
年開始，數據完整性已成為主要檢查項目，各個地區的數據完 整性執法活動明顯增多。此外，自 2014 年起，FDA
在其警告函及相關公開信息文件中經常指明硬件和軟件產品的名
稱，有意無意地向硬件和軟件制造商表明，管理部門希望他們能幫助客戶解決數據完整性和法規認證方面的疑慮。
澄清誤解
經常聽到的另一個誤解是，如果某家制藥公司使用特定的軟件系統，FDA
就會將其關停。這種擔心可表述為：“整個生產機構或實驗室的系統具有的潛在缺點都可能被視作數 據完整性風險。如果這一缺點尚未顯現，那么 FDA
是否有 理由以 483 警告函的形式提出觀察警告？”答案明顯是否定的。有能力違規不等于已經違規。不妨看
看這個比喻：美國許多地方的限速是65英里每小時，但汽車有能力超速并不意味著汽車擁有者就會收到傳票（被
判超速）。類似地，在制藥公司中，如果沒有利用潛在的 數據完整性缺點進行數據篡改或數據刪除（或其他欺詐行
為），那么監管機構就沒有理由發出傳票或警告函。檢查人員將與制藥公司人員進行詳談，這時的重點將轉向通過 程序控制確保已知缺點不會顯現。
程序與技術控制
讓我們先看看這樣的說法：“這款軟件符合 Part 11 法規要 求。”這種說法存在一些問題。首先，它在邏輯上是不可 能的。Part 11 中的一些內容無法通過計算機化系統中的技 術控制來滿足要求。例如，CFR Part 11.10(j) 規定了電子簽名的使用政策。這是色譜數據系統無法滿足的一項要求。這只是一條法規要求，并不意味著能夠通過技術控制來滿足。軟件實際不存在符不符合法規要求的問題。軟件本身是沒有對錯的；僅僅是軟件包括的技術控制措施是否能夠支持滿足適用法規的要求。除技術控制以外，還必須采用程序控制。有關程序控制與技術控制的討論常見于 FDA 警告函中，在系統無法支持多種法規所要求的技術控制時尤 其如此。
利用標準操作程序 (SOP) 作為程序控制措施能夠取代技術控制，前提條件是：
? 人員接受過該 SOP 的培訓
? 該 SOP 得到執行
? 通過質量監督和/或認證審計確認 SOP 得到遵守
但是，通常情況下，即使存在 SOP，它們也未得到執行，遵守情況也未得到適當驗證。因此，FDA 將要求采用系統 補救手段以防再次發生類似行為。
計算機化系統中的審核追蹤是技術控制的一個例子。軟件 生成的審核追蹤必須能夠包含法規要求的所有要素，然后 必須啟用那些控制措施。
審核追蹤記錄 (21 CFR Part 11.10(e)) 自動說明系統正在運行且狀態正常，并且可在審核或檢查過程中查詢，無需進行 任何額外人工操作。
軟件驗證或功能證書：它們是否有價值？
許多軟件供應商提供軟件驗證證書，或提供一份根據 21 CFR Part 11 Readiness Claims中條款命名的證書。此類證書 的價值不大，因為FDA 期望由用戶在使用環境下對軟件的預期用途進行驗證。盡管供應商向客戶保證根據客戶需求 來制造與設計系統，并在軟件交付之前花費了大量時間進行測試，但供應商的開發和測試工作不會（并且無法）替 代客戶宣稱其預期用途以及按預期用途對他們的系統進行驗證。
另一個相關要點是，FDA 對供應商的信息學軟件部門不具有任何司法管轄權。因此（除非軟件獲得 FDA 醫療器械 注冊認證），供應商提供的任何文件都無法獲得 FDA 的認 可，因為 FDA 對公司的這部分業務沒有執法權。
供應商可能會提供產品能夠符合Part 11 的相關詳細信息，但這些信息基于供應商對法規的解讀。這種解讀可能與其 他許多制藥企業或 FDA 自身的解讀不盡相同。供應商的解 讀無法替代審計來確定軟件功能是否滿足監管要求。
您的責任：審計、評估和驗證
數據完整性法規認證責任包括供應商審計、計算機系統評 估和軟件驗證。
在審計供應商時，存在由審計員自身引起的四重困境或一 系列問題。（參見 Mourrain, J., Therapeutic Innovation and Regulatory Science, Volume 40 (#2), pp. 177-183.）
第一重困境是不一致。法規內容很少。例如，不計入 1997 年 聯邦公報序言中的信息，Part 11 法規一共只有三頁篇幅。 而指南內容很多，對指南的解讀更多。在許多審計情況下，解讀的不一致會帶來問題。例如，客戶在審計過程中 可能會以某種方式理解某條法規，而供應商卻以另一種方式來理解同一條法規。
偏好性是審計員遇到的另一個問題。審計報告比較片面而不夠完整。某些審計員認為他們需要大量的審計結果。因 此，他們會分離出每個 SOP 中每個問題的調查結果，并將它們全部單獨列出來，這就可能造成誤解，即審計報告的 好壞僅僅取決于篇幅。其他審計員可能采用舉例的方式并將這些例子包含到幾次大范圍的觀察結果中，從而為審計中的主要調查結果提供支持。此類報告可能無法代表審計過程中了解到的全部內容。
審計員遇到的另一個問題是差異性。歸根到底，審計員也是人。一些審計員會糾結于某些問題，例如災難恢復，而其他審計員則可能專注于 Part 11。
易讀性（并非字跡方面的）是另一個問題。審計員或許能夠傳達他們在審計過程中發現的問題。但是，他們通常難以表述“那又怎樣”的問題。即，計算機化系統對患者、產品和數據完整性的影響。
這些審計困境的解決方案是什么？解決方案是采用模型而非檢查表，該模型的組成部分包括：
? 規程
? 人員培訓
? 軟件開發活動
? 測試活動
? 質量管理體系
? 基礎設施
最后一項通常不相關，除非供應商在云端應用等載體中保管 GxP 記錄。
在模型方法中，評分能夠將較為主觀的過程轉換為客觀的測量體系，這一體系應支持可靠的個體供應商審計，并能對多家軟件或服務供應商進行對比評估。所有活動的關鍵在于供應商審計能夠施行基于風險的驗證策略（根據 FDA“軟件驗證一般原則”的第 6.3 節所述）。供應商做的工作越出色，軟件驗證中需要做的工作就越少（至少理論上如此）。