著名院士Nature聚焦癌癥免疫治療

　　 盡管阻斷抑制性PD-1信號通路的癌癥免疫治療藥物已在一些臨床試驗中取得成功，且現已獲得FDA批準用于治療黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。卻仍然有許多患者的腫瘤對這些藥物不產生反應。

　　來自埃默里大學疫苗中心的科學家們現在揭示出了，可辨別出被PD-1阻斷劑重激活時醒來的T細胞亞群的一些分子特征。

　　研究人員希望他們的研究發現對于優化PD-1靶向藥物治療具有價值。這些實驗是在慢性病毒感染小鼠身上完成，研究人員在這一系統中首先發現了T細胞疲竭及PD-1的免疫剎車功能。

　　這項研究的結果在線發布在8月2日的《自然》（Nature）雜志上。

　　論文的資深作者是國際著名病毒免疫學家、美國科學院院士、埃默里大學疫苗中心主任Rafi Ahmed教授。

　　Ahmed長期致力于記憶性T細胞的分化，T細胞及B細胞的抗病毒免疫機制的研究。論文的第一作者是博士后研究人員Sejin Im。

　　PD-1阻斷劑如nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab是稱作為檢查點抑制劑的一類藥物的組成部分，許多的癌癥研究人員現在都在試圖找出如何組合它們和其他類型的藥物來增強檢查點抑制劑的活性。

　　Ahmed說：“如果我們更多地認識解除PD-1抑制后擴增T細胞上的標記物，有可能促成合理設計出一些組合療法。”

　　十多年前，Ahmed和同事們證實慢性病毒感染小鼠的免疫系統充滿了失活的“精疲力竭”的抗病毒T細胞。這些細胞顯示高水平的PD-1，如果阻斷PD-1與其他細胞上PD-L1之間的互作就可以恢復T細胞的抗病毒活性。

　　在當前的論文中，作者們證實疲憊的抗病毒T細胞可以分為兩組：一組在給予病毒感染小鼠PD-1阻斷抗體時經歷了爆發性增殖，另一組則缺乏增殖能力。

　　甚至在導入PD-1阻斷抗體之前，可擴增的病毒特異性T細胞群也在以緩慢的速度分裂。這些細胞只存在于淋巴器官（淋巴結和脾臟）的T細胞區中，沒有在全身循環。在阻斷PD-1后，這些細胞分裂并分化為效應器樣細胞遷移到感染組織處。

　　Ahmed說：“如果你將慢性病毒感染或癌癥想象為一場戰爭，可擴增的T細胞未處在戰斗的激烈部分。但它們多多少少參與了其中。就像它們一直在庇護所中等待，準備做出回應。”

　　研究人員還證實，一種叫做TCF1的基因對于小鼠體內PD-1反應T細胞的生成和維持極為重要。在內部和外部，PD-1反應細胞都具有與記憶T細胞或干細胞樣細胞相似的一些分子特征，而非反應性T細胞更加終末分化。

　　作者們將這些PD-1反應T細胞表面的一些共刺激分子和受體進行了編目分類，它們有可能成為藥物靶點。

　　與埃默里大學Winship癌癥研究所的研究人員合作，Ahmed實驗室正在癌癥患者體內尋找具有相似特征的免疫細胞。Ahmed說，或許有可能發現這組可恢復活力的T細胞與腫瘤有接觸，或許更有可能存在于附近的淋巴結中。

　　免疫系統的細胞可根據免疫反應過程中的功能及需要改變代謝。德國馬克思普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所的研究人員正在搜尋導致這些代謝改變的信號，他們現在證實了線粒體的結構對于調控免疫細胞的代謝至關重要。此外，這項研究還描述了可以調整線粒體的形狀來提高免疫細胞識別及破壞腫瘤細胞的能力。這些研究結果發布在2016年6月9日的Cell雜志上。

　　來自荷蘭癌癥研究所和挪威奧斯陸大學醫院的研究人員證實，即便某人的免疫細胞不能識別和對抗自身的腫瘤，其他人的免疫細胞或許可以做到這一點，這標志著癌癥免疫療法邁出了新的一步。他們的原理驗證研究發布在2016年5月19日的Science雜志上。

　　Dana-Farber癌癥研究所的科學家們在PNAS上的一項研究中報告稱，針對某些免疫系統細胞雙重特性的基礎研究，為開發出一種新的癌癥免疫療法，避開與其他方法相關的一些缺點打好了基礎。這種新方法可通過改變散布于腫瘤的一些關鍵免疫系統細胞的身份，來發動對腫瘤的免疫系統攻擊。調節性T(Treg)細胞通常會阻止它們好斗的表親效應T（Teff)細胞攻擊腫瘤。研究人員證實除去Tregs中的一個關鍵蛋白可使得Tregs失穩定而變成Teffs，參與破壞腫瘤。