蔣華良研究組合作發表最新PNAS文章：蛋白互作界面預測

來自中科院上海藥物研究所，美國萊斯大學的研究人員報道了最新研究成果，在可藥性蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）界面預測與識別計算方法發展方面取得重要進展。

這一研究成果公布在《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上，文章的通訊作者是上海藥物研究所蔣華良研究員，以及萊斯大學José N. Onuchic博士。蔣華良研究組主要從事藥物設計、藥物新靶標的發現、藥物靶標構象變化與藥理功能關系等研究，曾在Nature等多份期刊上發表重要成果。

蛋白質-蛋白質相互作用在細胞命運決定、信號轉導等重要生命過程中起重要作用，也是疾病發生和發展的重要環節。因此，蛋白質-蛋白質相互作用界面已經成為新藥發現的重要靶標。然而，蛋白質界面具有作用面積大、相對平坦等特點，不利于藥物分子、特別是小分子藥物結合，使得基于蛋白質-蛋白質界面的藥物設計面臨嚴峻挑戰。因此，發展蛋白質-蛋白質界面預測理論計算方法及其相應的藥物設計方法，用于細胞信號通路研究和靶向蛋白質-蛋白質界面的合理藥物設計，是一項十分緊迫并意義重大的研究課題。

在這篇文章中，研究人員綜合應用分子對接和PPI共進化分析方法，發展了能預測蛋白質-蛋白質相互作用界面的預測方法，該方法以一系列有機小分子碎片與氨基酸殘基作為探針分子，搜索蛋白質表面探針分子可緊密結合的熱點殘基區域（hot spot），并以此勾勒出蛋白質-蛋白質相互結合的可能位點。

并且研究人員進一步基于蛋白質-蛋白質作用殘基共進化分析方法，通過評價蛋白質-蛋白質相互結合位點間偶合強度，確定蛋白質-蛋白質的準確結合點。

這一方法在預測蛋白質-蛋白質相互作用界面的同時，還能預測結合位點可藥性區域（藥物可能結合的區域），并提供了探針分子在可藥性區域的多樣性結合模式，為基于片段的藥物設計提供了直接線索。

去年，蔣華良研究組與芝加哥大學何川課題組、艾默里大學陳靖課題組多位研究人員組成合作團隊，綜合采用理論模擬以及化學生物學和藥理學實驗驗證策略，首次發現了銅伴侶蛋白的小分子抑制劑。

研究組采用基于結構的藥物設計方法，從化合物庫中篩選出一批能結合于Atox1和CCS銅轉運界面的化合物，結合生物實驗，進行了深入的研究，獲得具有更強結合能力的化合物DC-AC50。后續一系列的生化實驗以及細胞生物學實驗證實，DC-AC50可以通過結合Atox1和CCS的銅轉運界面，阻斷銅離子在細胞內的轉運，特異性地抑制了腫瘤細胞增殖而不影響正常體細胞的存活。

作者簡介：

蔣華良研究組發展和應用生物學、化學、計算機和信息科學等多種學科交叉的新方法和新技術，深入開展藥物設計、藥物新靶標的發現、藥物靶標構象變化與藥理功能關系等研究，他帶領一批年輕科技人員，在國內較早采用超級計算機進行受體結構與功能關系研究以及藥物設計研究；發展了系統化的新一代分子模擬、藥物設計和靶標發現方法和技術，包括生物大分子體系的大規模分子動力學模擬并行算法、高通量虛擬篩選方法、集中組合庫設計方法、 ADME/T 分析方法、蛋白質－蛋白質相互作用預測方法和新靶標預測方法，建立了 “ 分子模擬 ? 藥物設計 ? 化學合成 ? 生物測試 ? 結構生物學研究 ” 的創新藥物研究平臺；對 20 余種具有重要生理功能的生物大分子結構與功能關系進行分子動力學模擬研究，特別是在模擬跨膜蛋白和蛋白質構象變化研究方面取得重要的進展；與同事合作，應用上述藥物設計和藥物篩選平臺，針對感染、代謝性疾病、早老性癡呆癥等 8 種疾病的 30 多個重要靶標進行了藥物先導化合物的發現和優化研究。根據藥物設計的結果，共對 1,500 種天然產物和 3,000 多個合成化合物進行相應的靶向篩選，獲得活性化合物 1,000 余個，一些化合物已進入臨床前研究。與同事合作，整合分子模擬、藥物設計平臺以及分子與細胞生物學、生物物理和結構生物學技術，建立了藥物作用新靶標發現與功能確證平臺，進行了靶標發現和功能確證研究，發現 15 個疾病相關新基因，對 5 個基因的功能進行了確證，測定了相應蛋白的晶體結構。

蔣華良領導的研究組在 PNAS 、 JBC 、 JACS 、 JMB 、 J. Viol. 、 Chem. & Biol. 、 Nucleic Acids Research 等雜志共發表 SCI 論文 200 余篇，合作編寫專著《計算機輔助藥物設計：方法、原理及應用》，在國內影響較大；參加 8 本專著的編寫；主持翻譯了 J. Licinio 和 M.-L. Wong 主編的《藥物基因組學－尋求個性化治療》；申請ZL 52 項；應邀為 Drug Discovery Today 、 Curr. Med. Chem. 、 Curr. Pharmcuet. Design 等雜志撰寫綜述 8 篇。 蔣華良曾多次在國際學術會議作邀請報告，任國際 “ 第九屆膽堿酯酶國際會議 (The IX th International Meeting? on Cholinesterases)” 共同主席， 4 次任國際會議分會主席；他的研究項目被列入歐盟 F6 框架研究計劃；組織了蛋白質模擬和藥物設計 EMBO 研討班，為我國的藥物設計和蛋白質模擬研究的發展作出了貢獻。蔣華良還擔任 Journal of Medicinal Chemistry 、 ChemMedChem 和 Quantitative Structure Activity Relationship and Combinatorial Science (QCS) 等 5 個國際雜志的編委或顧問委員會成員。