血吸蟲病的主要病理變化發生于潛伏期后，即幼蟲發育成長、產卵后開始，由于機械性及蟲卵毒素的刺激，引起靜脈炎，尤其是結腸、腸系膜和肝臟，蟲卵所產生的病變要比成蟲所引起的更廣泛、更嚴重，因此可以認為“血吸蟲病病理變化是蟲卵引起的病變”，由于成蟲、蟲卵及機體的免疫反應的相互作用的結果，形成了一個復雜的病理狀態。日本血吸蟲棲息在門靜脈和腸系膜靜脈，產卵數亦多，因此腸道與肝臟損害較之曼氏與埃及血吸蟲則更為嚴重。
急性期患者大多系初染，機體反映一種過敏狀態，病理與感染程度成正比關系，有植物神經系平衡失調之胃腸道功能紊亂如食欲不振、便秘、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、全身乏力、消瘦等。還有過敏反應如蕁麻疹、嗜酸細胞增高和結、直腸粘膜水腫等。門脈系受機械性、毒素、過敏反應，還可能有免疫復合物及補體的影響，常有擴大及管壁滲透性增加的改變，可有一過性腹水(8．5％)。蟲卵和組織反應構成嗜酸性和中性白細胞與膿腫的混合蟲卵結節，主要見于肝臟、直結腸及其腸系膜，肝內結節多聚集在門脈循環周圍，因此在匯管區最顯著。偶可見于肝小靜脈旁，此可解釋急性期蟲卵泛濫于門脈系統循環內通過肝而至肺引起粟粒樣病變，嚴重可見于腎、小腸等。結直腸粘膜可見成堆黃白色結節，間有潰瘍，肺內小動脈炎、心肌炎、全身淋巴結炎及視神經炎，都是蟲卵結節所致。臨床上尚有弛張熱、咳嗽、肝脾輕度腫大、胸痛等。
慢性期，機體過敏反應捎退，由免疫反應和纖維組織增生替代，蟲卵所引起的組織變化主要在肝臟和腸道，后者主要在直腸、乙狀結腸，降結腸及升結腸次之，盲腸、闌尾和橫結腸又次之，小腸病變罕見。在肝臟，蟲卵沿門脈小分支散布，在其周圍最多，肝實質細胞由于血供、營養受影響可有混濁腫脹、脂肪變性、萎縮壞死，引起肝功能失常，表現為白細胞減少，磺溴酞鈉潴留，隨匯管區假結節及纖維增生，逐漸形成門脈高壓、脾腫大及脾功能亢進。腸壁和腸系膜纖維增生使結腸縮短變厚，腸系膜、淋巴結、肉芽腫纖維化、粘連纏結成塊，乙狀結腸鏡檢有潰瘍、黃色結節、息肉、疤痕及狹窄。臨床主要表現為慢性腹瀉、粘液血便、貧血、消瘦、肝脾腫大、性欲減退、月經紊亂等。
晚期，由于蟲卵在肝內大量沉積，特別定位于門靜脈主支系的小分支靜脈內，以及末梢分支內，引起門靜脈干支系統，尤其是第第二、第三、第四級分支周圍纖維化，即所謂干線型肝硬化(pipe-stem cirrhosis)。切面示門脈系各級干支周圍有大小不一的白色纖維團塊，纖維化嚴重者可引起干支管腔閉塞，這些團塊的收縮使肝表面顯示本病特征性的地圖狀溝紋，外觀凸凹不平，分界不甚清楚，腹腔鏡可見這種特征性的變化。蟲卵阻塞處常有許多小血管增生，溝通阻塞的兩端，病理切片見纖維組織中有這種血管瘤樣結構，這些小血管可因內皮細胞增生而閉塞，從而加重纖維化。由于肝腺泡的主要血供來自門靜脈小支，血供營養不良可致肝細胞萎縮、脂肪變性和非特異性變性。肝小葉有塌陷和纖維隔形成，但結節形成較肝炎肝硬化少見且并非每例都有。也有認為血吸蟲病只引起肝纖維化，當血吸蟲病與HBsAg陽性慢性肝病并存時可引起混合性肝硬化。進行性病變者還可見肝單個細胞壞死及碎屑樣壞死，可能是T細胞的細胞毒反應所致。
鑒于上述病理表現，有匯管區纖維增生及門脈系干支型改變，晚期血吸蟲病多有門脈高壓，可發生食管、胃底曲張靜脈出血，其脾腫大程度較肝炎肝硬化為重。以往認為血吸蟲性肝硬化在病理發生上屬竇前性阻塞，但部分患者有結節增生，根據江紹基的資料，肝靜脈后嵌入壓也有增高，因此也有竇后阻塞的成分。血吸蟲性肝硬化與肝炎肝硬化不同之處在于，大部分為小結節性肝硬化，少數為混合性肝硬化，晚期營養不良可加重肝細胞的損害，出現腹水等肝細胞功能衰竭的表現，此外尚可有脾功亢進，此與門脈高壓、脾淤血、血流減慢、單核，巨嗜細胞系統吞噬三系血細胞使之減低有關。脾切除或脾腎靜脈分流術后，增加營養，全身情況可見改善，并恢復勞動力。晚期血吸蟲病還有結腸癌變及垂體侏懦癥。童年時反復感染、營養不良及肝臟代謝紊亂導致垂體、腎上腺、性腺、甲狀腺等萎縮、變性、功能減低，影響骨骼及性*器官發育，治療后部分患兒會正常發育成長。