血液NfL和GFAP升高，與癡呆相關死亡風險飆升有關

　　神經絲輕鏈（NfL）和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）是阿爾茨海默病的兩個獨立生物標志物。

　　已經有研究發現，血液中NfL或GFAP的升高與患阿爾茨海默病風險升高相關。然而，還沒有研究探索這兩個生物標志物與癡呆相關的死亡風險的關系，以及二者聯合使用與癡呆發生和相關死亡的關系。

　　近日，由哈佛大學Kenneth J. Mukamal和哥本哈根大學Héléne T. Cronjé領銜的研究團隊，在著名期刊Alzheimer’s & Dementia上發表重要研究成果。

　　他們基于心血管健康研究（CHS）隊列的數據發現，與血液NfL或GFAP濃度處于最低三分位數的受試者相比，處于最高三分位數的受試者患癡呆的風險分別增加49%和38%，因癡呆特異性死亡的風險增加187%和176%。

　　更讓人吃驚的是，如果將二者聯合使用的話，與血液NfL和GFAP濃度均處于最低三分位數的受試者相比，均處于最高三分位數的受試者患癡呆的風險增加106%，因癡呆特異性死亡的風險竟然增加822%。

　　這一數據說明，血液中的NfL和GFAP既可獨立又可聯合用于癡呆發生風險和預后的預測。

　　論文首頁截圖

　　為了確定NfL和GFAP與癡呆癥預后的關系，以及二者之間是否存在疊加效應，Mukamal團隊采用了心血管健康研究（CHS）隊列的數據。

　　CHS也是一個著名的前瞻性的老年人隊列，入組的人員都在65歲及以上。Mukamal團隊從中提取了2145名有空腹血樣的參與者數據，在排除基線時有癡呆癥狀和數據不完整的幾百名參與者之后，1712名認知健康的老年人數據被納入本研究。

　　總的來看，所有參與者的年齡在69至96歲之間，期中1042名為女性（61%）。研究的中位隨訪時間為11.6年（范圍：6.8年-16.7年）。在此期間，有975名參與者被診斷為癡呆癥（診斷的中位時間為8.6年），并發生了183例癡呆癥相關的死亡。

　　在檢測的所有血液標志物中，NfL和GFAP之間的相關性最強（ρ=0.46）。對于這兩種生物標志物而言，較低的水平更可能出現在男性身上，而且年齡較小，t-tau較低，BMI和eGFR較高。

　　經過分析之后，Mukamal團隊發現基線NfL和GFAP水平升高與發生癡呆癥和癡呆癥特異性死亡風險的分級增加有關。在完全調整的模型中（模型3），與NfL或GFAP處于最低三分位數的參與者相比，處于最高三分位數的參與者患癡呆癥的風險分別增加49%（HR=1.49）或38%（HR=1.38；P＜0.001），因癡呆癥特異性死亡的風險分別升高187%（HR=2.87，P＜0.001）或176%（HR=2.76，P＜0.001）。

       不同模型中，NfL和GFAP與癡呆或癡呆相關死亡之間的關系

　　在分層的事后分析中，他們觀察到老年組（≥77歲）與年輕組相比，NfL和GFAP與癡呆癥的發生有更強的關聯。這種模式在癡呆癥特異性死亡風險方面沒有觀察到。

　　接下來，Mukamal團隊評估了NfL和GFAP與癡呆癥發病率和癡呆癥特異性死亡率之間是否存在相互作用的關系。結果發現，與兩種標志物都最低的組相比，兩種生物標志物都處于最高水平的參與者患癡呆癥的風險升高106%（HR=2.06），因癡呆癥死亡的風險飆升822%（HR=9.22）。

       NfL和GFAP之間的相互作用

　　基于以上數據我們不難看出，對于NfL和GFAP這兩種標志物而言，二者的水平較高都與癡呆及癡呆相關死亡的風險增加獨立相關，而且二者都升高的話，風險增加的更多。在使用連續蛋白水平的模型中，他們發現NfL和GFAP對癡呆癥特異性死亡率的影響有統計學意義上的相互作用（P=0.01），但在癡呆癥的發生這個結局上，二者之間沒有相互作用（P=0.35）。

　　至于這一發現的臨床價值，Mukamal團隊認為，這些生物標志物可以很好地識別高危人群，如果科學家找到了癡呆癥的預防手段，可以使這一高危群體從這些干預措施中獲得最大的益處。

　　除此之外，我想NfL和GFAP這兩個血液標志物是不是也可以指導癡呆癥的臨床研究，幫助研究人員篩選合適的受試者，以及幫助醫生和家屬了解患者的疾病進展情況及預后。