裴鋼院士最新文章解析藥物成癮機制

來自中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所、復旦大學腦科學研究所（Institutes of Brain Science）上海醫學院藥理學系的研究人員在之前研究的基礎上，進一步證實了生物體的突觸可塑性可表現出強烈的藥物依賴性。這闡明了嗎啡和海洛因在成癮過程中的差別與個體的學習和記憶的行為學差別存在關聯，進一步提示了研究學習和記憶對于治療藥物成癮有著重要的意義。

領導這一研究是上海生科院的裴鋼院士，其不久之前在《自然》子刊上連續發表了兩篇文章，見裴鋼院士最新發表《自然》子刊文章、裴鋼、臧敬五等發表最新《自然》子刊文章。

原文檢索：
Neuropsychopharmacology (2007) 32, 1738–1749; doi:10.1038/sj.npp.1301308; published online 24 January 2007
Morphine and Heroin Differentially Modulate In Vivo Hippocampal LTP in Opiate-Dependent Rat
[Abstract]

藥物成癮一般被界定為強迫性藥物尋求和藥物攝入的行為模式，是一個由偶爾用藥逐漸過渡到強迫性用藥模式的過程。醫學上藥物成癮被認為是一種反復發作的慢性疾病，盡管有嚴重不良后果，仍持續地強迫性覓藥和用藥。成癮性物質可引起愉悅狀態(最初階段則為欣快)或緩解痛苦，持續用藥引起中樞神經系統的適應性改變，導致耐受、軀體依賴、敏化、渴求和復吸。

當今藥物成癮的概念是基于行為學的異常而定義的，例如，不能停止對藥物的攝取以及盡管知道食藥后的可怕后果卻仍然有強迫癥狀去服藥。這些行為學的異常是逐漸出現的并且是隨著對藥物的濫用而逐漸加重的，并且會在藥物停止使用后維持數月到數年的時間。因而，藥物成癮可以認為是一種藥物誘導產生的神經塑形。用來定義成癮的這種行為學異常的穩定性則暗示在這一過程中存在基因表達的作用。根據這一觀點，反復的藥物濫用會使腦區內的基因表達的數量甚至種類都發生變化。這種基因表達的變化可以使得單個神經元和包含這些神經元的回路的功能都發生改變。最終這些神經回路的改變產生了藥物成癮的行為學異常。

反復的藥物濫用可以通過一些機制從而改變腦中的基因表達。這些機制包括改變基因轉錄的頻率，改變初級RNA向成熟的mRNA轉變的過程，改變mRNA向蛋白質的翻譯過程，以及改變成熟的蛋白質向細胞內合適位置轉運的過程。在這些機制中目前最為了解和最被人們所接受的是基因轉錄過程的調節。通過圖1中的闡述，藥物在突觸中的擾動使得大量細胞內的信號通路發生改變，這最終傳遞到細胞核中，在細胞核內被稱作轉錄因子的蛋白發生改變。轉錄因子結合到定位在基因調節區的一小段DNA序列上，進而控制基因轉錄的頻率。在過去的十年中，藥物濫用已經證實能改變不同腦區中的許多種轉錄因子。

在之前的研究中，裴鋼研究小組的成員發現大鼠體內海馬（hippocampal）CA1區的LTP在進行慢性阿片戒斷（opiates withdrawal）處理后會出現急劇的減少，并且這種減少可以通過給動物施用相應的藥物得以恢復。

這篇文章在此基礎上進一步證明了在鴉片戒斷過程中，系統性（皮下）或局部（intracerebroventricularly）施用嗎啡morphine可以逆轉海洛因（heroin）依賴性大鼠中減少的LTP，這說明這兩種阿片對海馬功能有不同的調節。相反DAMGO——一種阿片受體（muopioid receptor，MOR）agonist可以逆轉減少了的LTP，而CTOP（一種MOR antagonist）則可以阻斷前面提到的兩種鴉片依賴性的大鼠的恢復，這說明MOR在這些條件下是功能化的。

但是在嗎啡戒斷中海馬PKA活性的上調可以通過嗎啡的施用被抑制，但海洛因不會產生同樣的效果，這又說明這兩種阿片存在不同的LTP調控機制。因此這項研究清楚的證明了阿片慢性濫用會導致海馬LTP的明顯的變化，也揭示了嗎啡和海洛因對于海馬突觸可塑性（synaptic plasticity）不同調控的一種有趣的現象。

這篇文章還深入的比較和驗證這種不同可以通過信號轉導過程中的不同配體，受體（阿片受體）或者激酶（蛋白激酶A）的適應性調整。另一方面，LTP是衡量活化依賴的突觸可塑性的經典試驗模型，被認為是學習記憶的一種可能的神經機制，而藥物成癮也被認為是神經系統的一種特殊的學習和記憶過程。就這一方面，研究成果闡明了嗎啡和海洛因在成癮過程中的差別與個體的學習和記憶的行為學差別存在關聯。這一結果表明，影響學習和記憶的過程和成癮過程直接相關；進一步提示了研究學習和記憶對于治療藥物成癮有著重要的意義。

附：
裴鋼：

男，1953年 12月 11日出生于遼寧省沈陽市，漢，中共黨員；中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員，中國科學院院士，中國科學院上海生命科學研究院院長。

主要學歷：

1978/02-1981/12，沈陽藥科大學（七七級）藥學專業，學士；

1981/12-1984/12，沈陽藥科大學藥劑學專業，碩士；

1987/08-1991/12，美國North Carolina大學生物化學與生物物理系，博士。

主要學術經歷：

1985/01-1986/04，沈陽藥科大學藥學系，講師；

1985/08-1985/09，比利時Ghent國立大學UNIDO/WHO藥物科學學習班；

1986/05-1986/12，瑞典Karolinska醫學院臨床藥理系，訪問學者；

1991/12-1995/02，美國Duke大學醫學中心Howard Hughes研究所，博士后；

1995/03-2000/03，中國科學院上海細胞生物學研究所研究員、中國科學院德國Max Planck學會聯合青年科學家小組負責人；

1999/10 當選中國科學院院士；

1999/10 擔任中國細胞生物學會副理事長；

2000/05 擔任中國科學院上海生命科學研究院院長。

主要工作及獲得的榮譽：近年來在國際學術刊物發表SCI研究論文50多篇。擔任國家基礎研究計劃（973項目）分項目負責人，中科院“十五”重大項目首席科學家、國家基金委生命科學部專家咨詢組專家。擔任國際學術雜志“Life Science”和《生理學報》、《實驗生物學報》、“Cell Research”、《中國神經科學雜志》等雜志編委等學術職務。1996年獲年國家杰出青年科學基金，1997年獲（香港）求是科技基金會，1999年獲“何梁何利”生命科學獎。1999 當選中國科學院院士和中國細胞生物學會副理事長。

通訊地址：中國上海岳陽路319號，中國科學院上海生命科學研究院，200031；電話：64745744；傳真：6433 8347；E-mail: gpei@sibs.ac.cn。