遺傳因素
遺傳是親代的性狀又在下代表現的現象，遺傳物質從上代傳給后代。角化棘皮瘤的發生發展也與遺傳因素有關。[1]
長期日光損傷
由于本病開始于曝光區，其發病與紫外線照射增加相一致，因而認為角化棘皮瘤系繼發于長期日光損傷。
化學致病物質
化學致病物質如焦油，瀝青，足葉草脂也可能與角化棘皮瘤的發生有關。
病毒感染
在一些損害中發現HPV型25，因此亦有主張角化棘皮瘤與病毒感染有關。
