解開白血病表型多變之謎新發現可助力新療法研發

　　日前，圣猶大兒童研究醫院（St. Jude Children's Research Hospital）的研究人員在《自然》雜志發表的一項最新研究中，發現了與一種高風險混合表型的急性白血病相關的基因突變。這一研究可能為研發更有效的急性白血病療法奠定了基礎。

　　這種高風險急性白血病稱為混合表型急性白血病（MPAL），它是急性白血病的一個亞型，占每年美國確診的3500例兒童急性白血病患者的3%。MPAL也可能在成年人中發生。對MPAL的治療非常復雜，因為MPAL無法被明確地診斷為一種癌癥，它同時表現出急性淋巴性白血病（ALL）和急性骨髓性白血病（AML）的特征。而幫助確定療法的生物標志物可能隨著時間的推移或者治療而變化，有時甚至會將診斷從MPAL變為AML，或者將AML變為MPAL。

　　“ALL和AML的治療方法區別很大。但是MPAL具備兩者的特征，因而找到治療MPAL患者的最佳治療方案一直是白血病領域的一大挑戰，患者的長期生存率并不理想。”圣猶大醫院病理學系的Charles Mullighan博士說。年輕MPAL患者的長期生存率為47%-75%，而年輕ALL患者的生存率超過90%，AML患者的數值為65-75%。

　　在這項研究中，研究人員利用下一代測序技術對從兒童MPAL患者中獲取的115個白血病樣本進行了全基因組，全外顯子組和RNA測序。根據測序結果，他們發現與MPAL最常見的兩種亞型，B/髓系（B/M）和T/髓系（T/M），相關的基因突變。在B/M MPAL中常見的基因變異為ZNF384基因重組，而T/M MPAL中常見的基因變異為在兩個等位基因上同時出現WT1基因變異。

　　另一個重要的發現是這些基因突變可以出現在發育“不成熟”的血細胞中，有些甚至會出現在可以分化為多種其它血細胞的造血干細胞中。這一發現解釋了為什么MPAL細胞可以同時具有髓細胞和淋巴細胞特征。與之相對，ALL和AML只影響一種類型的細胞，髓細胞或者淋巴血細胞。

　　“這項研究在理解這一疾病方面邁進了一大步，而且它為設計臨床試驗提供了基于遺傳學的框架，將有助于研發更有效地治療MPAL的方法。”這項研究的共同通訊作者之一，圣猶大醫院腫瘤學系的Hiroto Inaba博士說。

　　基于這項研究的成果，研究人員建議更新WHO對急性白血病的分類，添加3種新的MPAL亞型，其中包括以WT1基因突變和ZNF384基因變異為特征的兩種亞型。

　　同時，研究人員指出，測序結果表明有些MPAL患者或許可以從已有的靶向療法中獲益，例如靶向酪氨酸激酶FLT3的抑制劑。