讓微生物變身鴉片藥物“工廠”

　　氫可酮及其化學同系物（如嗎啡和羥考酮），都是鴉片類藥物，來自罌粟的止痛藥家族的成員。幾個世紀以來，罌粟植物一直都被種植用以提供鴉片。從澳大利亞、歐洲和其他地方許可種植罌粟的農場開始，要花費超過一年的時間才能生產一批藥。植物材料進行收割、加工并運送到美國的制藥廠，在那里，活性藥物分子被提煉成藥物。

　　美國斯坦福大學的一個研究小組，很早就利用轉基因酵母，來生產抗瘧疾藥物青蒿素，傳統的青蒿素來自于蒿草，提煉方式類似于從罌粟提煉阿片類藥物。在過去的十年中，基于酵母的青蒿素生產已成為可能，世界上大約有三分之一的供應已經轉入生物反應器。

　　在2014年8月份，來自斯坦福大學的這個研究小組，對酵母的DNA進行改造，重編程這些簡單細胞，通過將基本的啤酒釀造過程進行復雜地擴展，來制造阿片樣藥物。該研究小組花了十年的時間，對酵母細胞進行基因改良，使其復制罌粟的生化過程，最終目標是，自始至終在發酵槽中生產鴉片類藥物。相關研究結果發表在《Nature Chemical Biology》雜志。一年后，這個研究小組又在權威期刊《Science》發表一項研究，重新設定了面包酵母的遺傳機制，這樣，這些快速生長的細胞可在三到五天的時間內，把糖轉換成氫可酮。

　　但是，這也引發了一些科學家的擔憂，因為酵母細菌很容易獲得，因此很容易出現“不受管制的使用酵母菌生產止痛藥物分子”的風險。

　　近期，科學家們又轉向另外一種常見的腸道微生物，來制造緩解疼痛的鴉片類止痛藥。日本的生物工程師，對大腸桿菌的基因進行了改造，使它們能夠生產蒂巴因——一種嗎啡的前體，可以被修改用來制造止痛藥。與上述研究小組開發的酵母方法相比，轉基因大腸桿菌可產生300倍以上的蒂巴因，并且，不受管制使用的風險達到了最小。相關研究結果發表在《Nature Communications》雜志。

　　本文共同作者、日本京都大學的Fumihiko Sato指出：“嗎啡具有復雜的分子結構；因此，嗎啡和相似止痛藥的生產，都是昂貴和費時的，但是用我們的大腸桿菌，我們能夠在短短幾天內，用大約20克的糖生產出2.1毫克的蒂巴因，而用酵母的產量則只有0.0064毫克。”

　　這些嗎啡，是在一個生產鴉片類藥物（如蒂巴因和可待因）的過程中，從罌粟樹液中提取出來的。也有其他合成生物學家設計了酵母基因組，使其用糖來生產鴉片生物堿類。然而，引發了倫理的擔憂——包括一種風險，即如果一個人能獲取必要的酵母菌株，就很容易、甚或不受管制地生產止痛分子。

　　Sato說，使用大腸桿菌，這樣的生產風險則是微不足道的。Sato解釋說：“對于把糖轉變成蒂巴因來說，有四個轉基因大腸桿菌菌株是必要的。大腸桿菌更難以管理，并需要具備處理的專業知識。這對不受管制的生產來說應該是一種威懾力。”

　　2011年，Sato和同事設計了大腸桿菌來合成reticuline——在轉換過程中早于蒂巴因出現的另一種嗎啡前體。在新的系統中，研究小組加入了來自其他細菌的基因，和來自罌粟、黃蓮、和擬南芥的酶基因。該研究小組相信，這些酶在新系統中的強大活性，可成功制造出蒂巴因，并希望實現進一步的改進。

　　Sato說：“通過加入另外兩個基因，我們的大腸桿菌能夠生產氫可酮，這當然會提高這項技術的實用性。隨著這項技術更多的改進，和藥品法規的清除，用微生物制造嗎啡類止痛藥，可能很快就會成為現實。”