讓青春的靈感閃耀在世界科技創新前沿

　　——廣東省自然科學杰出青年研究課題自述選粹

武創

蔡瑞初

吳寶劍

徐振林

周小平

　　 編者按 2014年是廣東省自然科學杰出青年基金實施的第三年，至今共資助97名杰出青年。資助經費為100萬元/人。

　　 廣東省杰青從實施開始，培養方向就定在貼近服務廣東發展的戰略目標、以不拘一格的方式，在全國首創培養35周歲以下并且具備良好科研能力和潛質、協同創新能力強的青年帥才。3年來，計劃資助廣東省杰出青年名額由2012年的16名增加到了50名。

　　 在2014年獲評的50名青年才俊中，100%具有博士學位，有高級職稱的占了93%，平均年齡只有32歲。他們當中，有獲得廣東省科學進步一等獎的主要參與者；有青年“863”的獲得者；他們當中，雖有與國外共同培養的雙博士，但90%以上都成長在本土、培養在本土。

　　 廣東省杰青是一個特殊的群體。他們擁有思考在世界科技創新前沿的亮麗青春，然而他們深奧的科研內容公眾卻所知甚少。在科研成果的科普化呼聲越來越高的今天，我們特約請部分廣東省杰青“新人”，以科普形式自述（有些或為研究生代筆）其研究課題或方向，相信通過他們的“講述”，我們與這些世界前沿課題距離會拉近許多、許多。

　　 武創：微流控光纖——新型光器件與傳感器

　　 武創，男，1984年9月出生，博士，講師，任職于暨南大學光子技術研究所。近年來，在本領域國際權威學術刊物和國際會議上發表論文36篇，其中SCI檢索21篇；主持國家自然科學基金和廣東省自然科學基金共3項，參與國家自然科學基金重大項目等省部級以上項目10余項；參與研制的先進光纖光柵傳感器已應用于京滬高鐵和香港地鐵的安全監測。2014年獲廣東省自然科學杰出青年基金資助，2013年榮獲第三屆國際光流體會議青年科學家獎。

　　 微流控技術(Microfluidics)是本世紀初流體學研究領域涌現出的一種先進技術，最早主要用于生化分析。它在一塊大小為厘米尺度的芯片上構建微米尺度的流體通道，在微觀尺度對液流進行操控和檢測，同時集成了樣品處理、生化反應、結果分析三個功能，因此也被稱為“芯片實驗室”（Lab on a chip）或“微全分析系統”（μTAS, Micro total analysis system）。與傳統分析手段相比，微流控技術具有響應速度快、樣品用量極少、成本低廉等突出優勢。

　　 光纖是一種直徑與人頭發相近的纖維光波導，自上個世紀高錕教授提出光纖的低損耗傳輸的可能性之后，光纖的研究迅速發展起來，并在全世界引起了一場以光纖為基礎的信息革命。目前，除了眾所周知的光通信應用，光纖的應用已經滲透到傳感、醫學和生命科學等多個應用領域。上個世紀末誕生的光子晶體光纖是光纖光學領域的一項重大創新，具有許多傳統光纖所沒有的優異特性，在光纖發展史具有里程碑的意義。在直徑僅為125微米的光子晶體光纖橫截面具有周期排列的空氣孔陣列，這些尺寸為微米量級的空氣孔沿著光纖軸向不變，形成一個沿光纖軸向的微流通道陣列，這為光纖與微流控技術的結合提供了一個理想的平臺，將液流集成到光纖內部使之能夠直接與光纖中傳輸的光波相互作用，為研制新型光纖器件和光纖傳感器開辟了一個嶄新的方向。

　　 微流控集成的光子晶體光纖，不僅可以作為一個功能型光學元件服務于光纖通信和傳感系統，而且還可以是一個敏感受體用于傳感信息的采集。作為一個器件，與傳統光纖器件相比，其最大特點是微流控所賦予的強大的可調諧性，在光纖通信、光纖傳感等領域有著巨大的應用潛力，能夠簡化系統、優化系統性能、降低系統成本。作為一個傳感器，它對流體的折射率等參數高度敏感，能夠提供極高的感測靈敏度和極低的檢測極限，而且它體積小巧，既可直接植入待測目標物中，也可集成到其它分析系統中，因此它在環境監測、化學組分檢測、生物大分子識別、醫學診斷等領域有著廣闊的應用前景。

　　 蔡瑞初：探尋事物背后的因果機制

　　 蔡瑞初，博士，廣東工業大學計算機學院副教授，碩士生導師。2010年華南理工大學博士畢業后進入廣東工業大學工作。曾分別在新加坡國立大學和UIUC高等數字科學研究中心訪問學習。研究方向為因果關系發現、高維數據挖掘及其應用。

　　 因果關系最早為大眾所熟知是因為維克托在《大數據時代》中的聳人聽聞的論述：“放棄對因果關系的渴求，而取而代之關注相關關系”。與維克托的觀點恰恰相反，因果關系是幾乎整個現代科學體系的基礎，與眾多應用領域密切相關。最近機器學習著名學者周志華教授、周濤教授等都對維克托的論述進行了批判，重申了因果關系的重要作用。

　　 因果關系嚴格區分了“因”變量和“果”變量，在揭示事物發生機制、指導干預行為等方面有相關關系不能替代的重要作用。以吸煙和肺癌的關系為例，相關關系僅能發現這兩者是有密切關系的，而只有因果關系才能明確指出吸煙是肺癌的原因之一。由于因果關系的重要價值，本領域最近涌現了許多重量級研究成果，例如Granger教授因創立了Granger因果關系于2003年獲得了諾貝爾經濟學獎，Pearl Judea教授因在計算因果理論的奠基性工作于2011年獲得計算機領域的諾貝爾獎“圖靈獎”。

　　 雖然Pearl Judea教授奠定了因果關系發現的理論基礎，但是基于觀察數據的因果關系推斷算法仍是有待解決的難題。在該問題上，蔡博士進行了近8年的深入研究，在理論、應用方面都獲得了一批代表性成果，在頂級學術會議ICML、SIGMOD，頂級期刊Bioinformatics、IEEE Transactions on Knowledge and Data Engineering, Pattern Recognition等權威會議或刊物累計發表論文20余篇。

　　 在理論方面，蔡博士提出了因果結構分解理論并設計了大規模因果關系問題求解的通用方案，將可求解問題的規模提升了兩個數量級。國際機器學習會議組委會認為該成果《SADA：A General Framework to Support Robust Causation Discovery》為高維因果關系發現難題的解決開啟了方向，對于推動相關應用有重要意義。

　　 因果推斷理論的進步有效支持了應用的發展，例如，蔡博士提出致病基因發現算法MaxS、MinSC及其開源工具GEMINI被領域專家多次引用并重點評價，在疾病輔助診斷領域應用前景廣闊；在藥物不良反應挖掘領域，蔡博士基于因果關系發現理論發現并驗證了10余種藥物不良反應的因果機制，相關成果被醫療信息權威期刊《美國醫療信息學會會刊》收錄并報道；通過與ACM會士Marianne Winslett合作，蔡博士還利用因果關聯分析方法發現了基因組學數據發布方式的重大隱私漏洞，該發現極有可能顛覆現有基因組學科研成果發布方式，相關成果被生物信息學權威雜《Bioinformatics》收錄。

　　 蔡博士取得的研究成果均表明，大數據時代積累的大量數據為因果關系帶來了巨大發展機遇，也預示著因果關系研究春天的到來。

　　 吳寶劍：腸外排——“第三種”藥物排泄機制

　　 吳寶劍，暨南大學藥學院藥劑學教授、博士生導師。主要學術兼職：擔任Xenobiotica（SCI IF=2.1；學科專業期刊）編委，美國藥學科學家協會（AAPS）會員，美國藥理學與實驗治療學會（ASPET）會員，美國OMICS Group會員。

　　 藥代動力學是研究機體對藥物處置過程的科學，主要包括吸收、分布、代謝及排泄（簡稱ADME）。通俗一點來說，就是研究藥物分子怎樣進入血液循環，又通過血液循環被帶到了哪些器官和組織，身體里的代謝酶對藥物分子進行了哪些改變，藥物及其代謝產物是通過哪些途徑排出體外的學問。ADME性質不佳，在靶器官達不到藥效濃度、或其毒性過大，是造成新藥研發失敗的主要原因之一。排泄作為ADME的最后一個環節，其重要性不容小覷。它與藥效、藥效持續時間和藥物的毒副作用息息相關。如果一種藥物的排泄速度過快，血液中的藥物濃度低，往往藥效就會很差，甚至起不到治療的效果；當由于疾病等原因，機體對藥物的排泄的速度減慢時，血液中的藥物濃度升高，就可能引發副反應，甚至中毒現象。因此，研究藥物的排泄機理對于深入了解藥物，安全使用藥物是不可或缺的環節。

　　 藥代動力學教科書告訴我們，藥物主要經過腎臟排泄，其次是膽汁。極性高的藥物或代謝產物經腎臟排泄直接進入尿液，隨之排出體外。分子量300以上并有極性基團的藥物主要從肝進入膽汁，藥物經膽汁排泄后進入腸腔，然后隨糞便排出體外。在腸腔，藥物可被重新吸收進入體循環（稱為“肝腸循環”）。那么對于高脂溶性的藥物來說，除了以上兩種教科書里強調的排泄途徑外，是否還有其他的排泄方式呢？之前的研究結果表明，腸分泌是高脂溶性化合物（包括一些毒素和內源性化合物如PhIP、黃曲霉素和膽固醇）排泄的主要途徑之一。在我們實驗室最近的研究中也發現，對于一些高脂溶性藥物，其在糞便中的藥物，腸外排來源占據了非常重要的比例。因此，有理由推測，腸分泌可能是第三種重要的藥物排泄途徑。

　　 小腸是重要的消化吸收器官，成人小腸的長度約為5—7米；大腸的功能雖然較為簡單，但成人大腸也有約1.5米的長度。除了長度以外，絨毛狀的結構也給予腸道廣闊的內表面積。小腸絨毛上皮細胞朝向腸腔的一側，一個成年人小腸的內表面積能夠達到約200平方米。在這廣闊的細胞表面，又分布著大量的轉運蛋白。有些轉運蛋白負責把外源物質運送進腸細胞，進而通過腸道分布的毛細血管進入血液循環；而有些轉運蛋白則可以把血液循環過程中進入腸細胞的外源物質外排至腸腔，進而排出體外。這種主動轉運外排藥物分子的模式，也許就是腸分泌的運作方式。當這些數目龐大的外排蛋白一齊工作的時候，腸分泌在藥物排泄中也就占據了重要的職能。

　　 然而，腸分泌的猜想雖然已經提出，依然存在著許許多多的未知亟待探索。比如，具備什么屬性的藥物才會通過腸分泌排泄？藥物的脂溶性和代謝屬性是否是決定腸分泌的關鍵因素？腸分泌是否具備可預測性？在確定腸分泌是一些藥物重要排泄途徑的基礎上，腸分泌的分子機制是什么？除了主動轉運，其他如腸細胞脫落是否也是腸分泌的重要機制？由于外排蛋白介導的主動轉運可能是腸分泌的重要機制，而外排轉運蛋白的種類繁多，哪個或那些外排蛋白才會在腸分泌中起重要作用？此外，吸收轉運蛋白是否也對腸分泌有重大貢獻？

　　 當我們未來的研究成果能夠回答清楚以上的問題的時候，我們對于排泄的認知也就能夠更加深入一個層次。

　　 徐振林：小分子抗體的“量身訂做”

　　 徐振林，華南農業大學校聘青年教授，華南農業大學工學博士、中科院博士后。曾獲國家科技進步二等獎、國家教學成果二等獎、廣東省科學技術一等獎。學術兼職：美國化學會會員、中國化學會會員、J.Agric. Food Chem.、Food Control、Food Agric. Immunol.等雜志審稿人。

　　 近年來，由小分子化學污染物如農藥、獸藥、生物毒素等引起的食品安全問題尤為突出，加強對其監測對于保障廣大人民群眾身體健康十分必要。

　　 我國農業生產具有量大面廣、分散經營等特點，對農產品和食品進行安全監測十分不易，大量實踐證明，以快速檢測方法對大量樣品進行初篩，然后對其中陽性樣品進行儀器確證是提高檢測效率、降低成本的有效方式，符合我國國情。在現有快速檢測技術中，基于抗原-抗體特異性識別的免疫檢測技術由于具有靈敏、快速、準確、成本低廉且可實現現場檢測等優勢，被認為是21世紀最具競爭性和挑戰性的超微量檢測技術。但是，在小分子免疫分析技術領域，由于缺乏深入系統研究，其核心原材料——抗體的制備仍然以經驗為主，缺乏理論指導。要獲得一株高質量的抗體，往往要通過大量合成實驗和動物實驗。即便如此也不一定能制備獲得性能可以滿足實際需求的抗體。因此，如何有效提高抗體性能，或者能夠實現對抗體的“量身訂做”，已成為本領域亟須解決的關鍵技術問題。

　　 基于此，我們在多年潛心研究小分子抗原-抗體識別機制的基礎上，以前期已獲得、但性能尚不能滿足實際需求的小分子化學污染物抗體為對象，利用分子生物學手段制備重組抗體，結合計算機分子模擬以及蛋白質結晶等技術，研究構建抗體的三維空間結構模擬、抗體與小分子相互作用模型，明確抗體結合的關鍵氨基酸殘基，并以此為基礎對這些關鍵氨基酸殘基進行替換改造，實現對抗體的定向進化，并從進化株中篩選獲得性能顯著提高、符合實際檢測需求的抗體，進行大量生產，從而構建用于食品安全快速監測的試劑盒或試紙條等產品，用于食品安全監測。我國特別是華南地區，由于地處南亞熱帶，高溫潮濕，微生物滋生及病蟲害嚴重，用藥量大，加上環境污染，食品中化學污染物殘留嚴重，因此檢測需求量大。

　　 本項目提出對小分子抗體“量身訂做”的思路，有望對在制備抗體過程中為提高抗體性能提供理論指導，并構建高性能的免疫快速檢測產品，實現對食品有害物的快速、靈敏、準確、低成本以及現場的監測，具有較好的應用前景。

　　 周小平：說說金屬有機多孔材料

　　 周小平，1980年11月出生，汕頭大學化學系教授，博士學位，主要從事晶體工程、金屬有機多孔材料、光電功能配合物材料等方向的研究。在國際SCI學術期刊發表科研論文40余篇，先后獲得國家自然科學基金面上項目，國家自然科學基金青年項目（25萬元），廣東省自然科學杰出青年基金項目，作為核心成員參加國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）2項。2014年獲廣東省科學技術一等獎（排名第4）。

　　 金屬有機多孔材料是新一代多孔材料，是當前化學及材料科學的前沿研究的領域，它是由金屬離子或簇與有機連結體通過配位鍵聯接在一起構筑而成，主要包括金屬有機框架（或多孔配位聚合物）及金屬有機籠。由于引入了易于功能化的有機連接體，相對于傳統的無機多孔材料（如分子篩，金屬氧化物及活性炭等），金屬有機多孔材料的結構呈現出更加多樣化和豐富性及可調控性，然而具有比傳統無機材料更先進的功能。

　　 比如：其孔洞尺寸可以通過改變有機連接體的尺寸形狀來可控調節，從微孔到介孔（大于2納米）的各種金屬有機多孔材料都已經被科學家合成出來。此外，金屬有機多孔材料可以對有機配體進行廣泛的有機修飾來改變其功能，從而實現材料的特殊功能與應用，這在傳統多孔無機材料很難實現。

　　 本項目的研究主要目的是通過設計合成，獲取一批基于動態共價鍵的具有先進功能的新型金屬有機多孔材料。這些多孔材料的可應用于能源氣體的儲存與分離、藥物分子的裝載傳輸及催化材料上。礦物燃料的燃燒將釋放出大量的二氧化碳（CO2）進入大氣中，以至于大氣中的的CO2含量急劇增加。在半個世紀的時間里，CO2在大氣中的濃度從310ppm升到390ppm。作為溫室氣體，CO2的增加將導致地球氣溫上升、極端的氣候變化及海水的pH值變化，從而可能為世界帶來災難。因此降低CO2的排放，阻止其在大氣中含量增長已經是一項非常緊迫的任務。金屬有機框架材料在CO2捕獲功能上顯示出巨大的潛能，其在常溫常壓下，可以達到35.2%的重量吸附比（每千克能吸附352克CO2）,展示出極高的選擇性（如CO2∶N2 294∶1, CO2∶CH4 257∶1），是極可能在CO2捕獲技術上獲得實際應用的多孔固體材料。我們前期研究的材料已經在CO2捕獲及分離上展現了良好的性能。因此通過分子設計合成，進一步研究制備更好性能的金屬有機多孔材料，獲得具有CO2捕獲優良性能的材料，將具有非常大的應用前景。不僅能應用于能源工廠（如煤發電廠）的節能減排，而且還可以應用于提升天然氣品質（天然氣中含有少量的CO2），產生巨大的經濟效益。同時，降低環境污染、減輕溫室效應，減少極端氣候的形成，將產生非常大的社會效益。

　　 此外，當今新藥物的研發是不斷保持人民生命健康的保證。但是研究表明，大部分的藥物不只是傳輸到發揮藥理作用的部分，而是分布到全身各組織、器官。每個藥物都要經過吸收、分布、代謝和排泄的過程，因而只有少數藥物到達需要藥物的組織、器官或細胞。因此，怎樣提高藥物的靶向性，減少毒副作用，就需要研發藥物的有效傳輸裝載材料，提高其利用率。利用動態共價鍵非常容易構筑金屬有機籠化合物，具有可調控的類似膠囊的空腔，可以負載藥物，具有一定的溶解性。由于裝載的藥物位于金屬有機配合物籠的內部，因此可以起到保護藥物作用，使其在傳輸過程中不被分解。此外，金屬有機配合物籠的有機連接體可以修飾功能基團，因此可以有效調控其溶解性及靶向性。可以預見金屬有機籠是極其理想的藥物載體傳輸分子，有著廣闊的應用前景。