許大千／呂志民／周欽合作揭示腫瘤細胞防御鐵死亡新機制

　　多細胞生物在發育過程中，存在著多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

　　鐵死亡（Ferroptosis）是2012年由哥倫比亞大學 Brent Stockwell 實驗室發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。同時，細胞中也有多個對抗鐵死亡的防御途徑（尤其是癌細胞），其中最主要的一個是由谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）所介導的，通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質來抑制鐵死亡的發生。

　　癌癥代謝研究的最新進展表明，癌細胞通過調節代謝酶的典型功能，以產生增殖、侵襲和轉移所需的基本組分、代謝物和能量。重要的是，癌細胞還賦予了代謝酶在調節許多工具性細胞活動中的非經典功能。

　　肌酸激酶（CK）、ATP合酶、磷酸甘油酸激酶和丙酮酸激酶作為代謝酶是直接負責ATP生成的關鍵酶。肌酸激酶（CK）負責催化磷酸基從ATP到肌酸的可逆轉移，在調節細胞能量穩態中發揮關鍵作用，由兩個亞基組成——肌酸激酶B（CKB）和肌酸激酶M（CKM），前者主要在大腦、平滑肌等組織中表達，后者主要在骨骼肌和心肌中表達。

　　磷酸甘油酸激酶和丙酮酸激酶具有非經典功能，有助于腫瘤生長。肌酸激酶B（CKB）在細胞能量穩態中的關鍵代謝功能已經被揭示，但其是否也具有促進腫瘤生長的非經典功能尚不清楚。

　　2023年5月8日，浙江大學轉化醫學院/浙江大學醫學院附屬第一醫院/國家基礎科學中心許大千/呂志民團隊聯合哈爾濱醫科大學周欽團隊，在 Nature Cell Biology 期刊發表了題為：Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function 的研究論文。

　　該研究發現并證實了能量代謝的核心酶肌酸激酶B（CKB）能夠發揮非經典/非代謝功能，還可以發揮蛋白激酶功能，通過對谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的磷酸化，抑制腫瘤細胞鐵死亡，從而促進腫瘤生長。

　　受體蛋白激酶的激活在各種癌癥中普遍存在，對鐵死亡的影響尚不清楚。在這項最新研究中，研究團隊證明了胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）信號激活的AKT使肌酸激酶B（CBK） 的T133磷酸化，降低CKB的代謝活性，增加CKB與谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的結合。重要的是，CKB作為蛋白激酶并磷酸化GPX4的S104。

　　GPX4的S104磷酸化阻止了HSC70與GPX4的結合，從而消除了由伴侶蛋白介導的自噬調節的GPX4降解，減輕了鐵死亡，促進了小鼠腫瘤生長。

　　此外，研究團隊還進一步發現，GPX4水平與人肝細胞癌標本中CKB T133和GPX4 S104磷酸化水平呈正相關，并與肝細胞癌患者預后不良相關。

　　總的來說，該研究證明了，胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）在肝細胞癌（HCC）細胞中的激活可增加谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的表達，而GPX4的表達依賴于肌酸激酶B（CKB）的蛋白激酶的活性。CKB通過磷酸化GPX4，阻止其降解，抵消HCC細胞中的鐵死亡，從而促進腫瘤生長。

　　這些發現揭示了腫瘤細胞通過CKB增強GPX4穩定性的非經典/非代謝功能來對抗鐵死亡的關鍵機制，并強調了針對CKB的蛋白激酶活性進行癌癥治療的潛力。