在病史和體格檢查的基礎上，一旦懷疑上腔靜脈綜合征就應進一步明確阻塞的原因、阻塞的部位及阻塞的程度。后前位和側位胸部X線片有助于診斷。若右肺門有一腫塊并右肺上葉阻塞性肺炎，則可能為支氣管肺癌所致。惡性淋巴瘤或轉移癌常有縱隔淋巴結腫大，胸部X線片也可以清楚顯示。CT檢查，特別是增強對比，不僅可以明確阻塞部位，而且可了解阻塞的確切機制，是外來壓迫？或是腔內血栓形成？或是腫瘤的直接浸潤？二維超聲圖像和傳統的斷層片雖然對診斷有幫助，但已被高分辨CT和磁共振成像所代替。CT掃描仍有疑問或靜脈阻塞的程度需要進一步明確時，可考慮靜脈造影或核素掃描。
胸部X線片對非惡性的血栓阻塞或慢性纖維性縱隔炎的診斷沒有多大幫助，應行靜脈造影及靜脈放射性核素掃描。
痰細胞學檢查、頸淋巴結活檢、胸腔穿刺抽液檢查及纖維支氣管鏡檢查可幫助病理學診斷。
經皮靜脈內膜活檢也能幫助病理學診斷。
縱隔鏡和縱隔活檢適用于大多數肺癌患者，但這種檢查是很危險的，因為擴張、薄壁、高壓的縱隔靜脈易受到損傷、出血，應小心。