在血漿甘油三酯和膽固醇濃度均中重度升高的患者中應考慮Ⅲ型高脂蛋白血癥的診斷。典型的膽固醇和甘油三酯水平分別為7.8～10.3mmol/L(300～400mg/dL)和3.4～4.5mmol/L(300～400mg/dL)。由于該疾病大多數是隱形遺傳的，經常沒有高脂血癥或早發CHD的家族史。掌或結節性黃瘤有助于診斷。
掌或結節性黃瘤不存在時，特異性的診斷將更困難并且需要特殊的檢測手段。如果可以，VLDL膽固醇水平的測量可發現富含膽固醇的殘骸顆粒。脂蛋白的電泳提示LDL遷移率，而超速離心提示VLDLS，電泳分析示寬β帶，等電聚焦電泳示apo-E2/E2表型，或者通過在從白細胞獲得的DNA中分析apo-E的基因型來評估是否為apo-E2純合子。