1950年代，英國發育生物學家約翰·格登的一系列實驗表明，將蟾蜍成體細胞的細胞核移入去除細胞核的卵細胞后，這個重組的細胞可以發育為一個完整的蟾蜍個體。這一發現否定了此前一度流行的一個學說：細胞在分化的過程中會不斷丟棄不需要的遺傳物質。約翰·格登的實驗證明動物成體細胞仍然擁有全套基因組，有發育成完整個體的潛力。
iPS細胞誘導技術的發現者山中伸彌于1999年入職日本奈良先端科學技術大學院大學（NAIST）擔任副教授。在1999年至2003年間，他提出了通過轉入外源性因子使體細胞重編程為干細胞的猜想，并與博士后高橋和利開始了相關的研究。2003年，山中伸彌得到了大阪大學教授岸本忠三的支持，獲得科學技術振興機構5年3億日圓的經費支持。同年，山中伸彌升為正教授。2004年，山中伸彌轉任京都大學教授。
山中伸彌團隊最初選擇了24個候選基因，并制備了分別含有這24個候選基因的慢病毒載體。最初，山中伸彌的團隊同時將這24種慢病毒載體轉入小鼠的成纖維細胞中，發現有部分細胞回到了與胚胎干細胞類似的狀態，并形成了細胞集落。在經過幾次重復實驗確認結果的可靠性后，山中伸彌團隊又在這24種基因中進行了進一步篩選，最終確認了一組最佳的組合：當同時向成體細胞轉入Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4四種轉錄因子時，就能有細胞轉化為多能性干細胞。2006年，山中伸彌團隊發表了他們的這一實驗結果。在山中伸彌發表這篇論文后，實驗結果的真實性曾一度遭到同行的質疑。2007年4月，美國生物學家魯道夫·耶尼施首次表示山中伸彌的實驗是可重復的。隨后，其他課題組也先后重復出山中伸彌的實驗。同年，研究人員成功使用人的成體細胞取得人源性的iPS細胞。之后，研究人員又成功制備了山羊、大鼠、狗等哺乳動物的iPS細胞。
在山中伸彌團隊宣布發現iPS細胞后，iPS細胞很快成為生命科學領域研究的熱門。根據統計，僅2006年到2009年之間，就有300余篇關于iPS細胞的論文發表。iPS細胞誘導技術的發現者山中伸彌于2012年與約翰·格登爵士一同獲得了諾貝爾生理醫學獎。同年，京都大學教授高橋政代與山中伸彌合作，計劃展開一項使用iPS細胞治療黃斑部退化的臨床試驗。在該試驗中，會先用患者的體細胞產生iPS細胞，然后再令取得的iPS細胞分化為視網膜色素上皮細胞。最后，將得到的視網膜色素上皮細胞用于修復患者的視網膜。2014年，該計劃正式進入臨床試驗階段，成為全球首個進入臨床試驗階段的iPS細胞相關治療方案。試驗開始后，研究團隊曾一度宣布實驗進展順利，患者的病情得到了緩解，視力也有了提高。但最后因為發現iPS細胞和分化的細胞基因組中存在兩處變異，研究團隊于2015年宣布停止這項臨床試驗。2016年3月，高橋政代團隊又進行了一次移植手術，將重編程自正常人體細胞的iPS細胞重新分化為視網膜色素上皮細胞，并將之移植入一名黃斑部退化患者的眼部。移植手術本身是成功的，但后續報導表明，患者在手術后產生了嚴重的不良反應。