諾華、羅氏、輝瑞…全球TOP10藥企在華臨床試驗誰申報最多？

　　對于醫藥人來說，“5.20”應當具備一個更不一樣的色彩。跨國藥企在華臨床試驗，誰申報最多？誰完成最多？誰撤回最多？為什么？答案都在這篇文章里。

　　一年一度的“5.20”，今年你是如何度過的？是否已經沉浸在甜言蜜語之中無法自拔，是否已經拿到了心儀的禮物，是否又向你身邊所愛的人，你的父母、愛人、子女，大聲的說出“我愛你”這三個字？

　　對于醫藥人來說，“5.20”應當具備一個更不一樣的色彩。今年的5.20已經是第十四個國際臨床實驗日。1947年5月20日，蘇格蘭海軍軍醫Lind進行了壞血病臨床試驗，被認為開創了臨床試驗的先河。為紀念這一歷史性事件，歐洲臨床研究基礎網絡聯合美國和加拿大，提議將每年的5月20日定為國際臨床試驗日。2005年5月20日成為了第一個國際臨床試驗日。

　　作為新藥開發流程中的重要一環，藥品臨床試驗的重要性自然無需贅言。不光藥品的最基本屬性——有效性及安全性最終都需要依靠其來進行檢驗，臨床試驗的進行還為醫生和病人正確使用新藥提供依據，藥品的適應證、劑量、給藥途徑、劑型和配方、個體使用差異、禁忌癥、耐藥性、抗藥性及其他影響因素等都依賴于臨床試驗來確定信息。

　　對于制藥企業來說，臨床試驗的具體開展情況，例如患者招募的成功與否，臨床實驗基地的配合與否，臨床試驗效果的理想與否，都直接決定了其藥品能否按照預期成功上市。

　　在5.20國際臨床試驗日這一天，我們統計了全球TOP10制藥企業（排名依據2017年制藥經理人全球制藥企業50強名單）當前在中國開展臨床試驗的整體情況。這其中，既有當下正在進行狀態中的臨床試驗，亦包括已經完成的臨床試驗。除此之外，絕大多數企業還都存在此前申報但后來因種種原因主動暫停臨床實驗的情況。

　　1　　在華申報：諾華是絕對大佬

　　根據美國《制藥經理人》（Pharmaceutical Executive）一年一度的全球制藥企業50強排名，2017年全球制藥企業TOP10分別為輝瑞、諾華、羅氏、默克、賽諾菲、強生、吉利德科學、葛蘭素史克、艾伯維、安進。由于該排名僅就全球制藥企業上年度的處方藥銷售額進行排名，不加入市值和消費品業務等參考值，因此更接近于制藥企業真正實力的展現。

　　但同樣是TOP10制藥企業，反映在在華臨床試驗申報上，其表現卻相差甚遠。

　　從數量上看，在華申報臨床試驗數量最多的，是來自瑞士的諾華。在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上檢索可得，在所有可查的記錄中，諾華一共申報了83項臨床試驗，其中41項臨床試驗正在進行之中，36項已經完成，此外還有6項處于主動暫停狀態。

　　而在41項正在進行的臨床試驗之中，有11項患者已經招募完成。這些項目除了一項尚處于臨床II期之外，其余絕大部分都為臨床III期或新藥上市后的IV期階段，且均為國際多中心臨床試驗。

　　數量在諾華之后的，則是羅氏。在所有可查的記錄中，羅氏一共申報了68項臨床試驗，正在進行的則有54項，是所有TOP10制藥企業中正在進行臨床試驗最多的企業。其中，羅氏繼曲妥珠單抗（赫賽汀）之后的另一個重磅靶向藥帕妥珠單抗也在其中。此前，羅氏已經向CFDA提交了上市申請，并且獲得了優先審評的資格，當前該藥已處于III期臨床狀態，也是所有的臨床中進展相對較快的一個。

　　排在第三位的是輝瑞。盡管在《制藥經理人》的排名中輝瑞力壓諾華位于榜首，但從在華申報的臨床試驗數量來看，不管是正在進行的還是已經完成的都較諾華有不小的差距。其當前共有23項臨床試驗正在進行之中，16項臨床試驗已完成。

　　此外據了解輝瑞2018年在中國還有至少兩項重磅的臨床試驗在進行，一個是比較他克莫司膠囊和環磷酰胺注射劑治療狼瘡性腎炎的療效和安全性的III期隨機開放平行對照多中心研究，而在這一臨床試驗背后，則是一個高達30億美金的全球市場。另一項則是比較利妥昔單抗聯合來那度胺（CC-5013）與利妥昔單抗聯合安慰劑治療復發性/難治性惰性淋巴瘤療效和安全性的隨機、雙盲、III期臨床研究。

　　而再往下，各家制藥企業在華正在進行的臨床試驗數量相對來說就要遜色不少。默克/默沙東一共有22項臨床試驗正在進行，基本上與輝瑞一致，GSK則只有16項。賽諾菲、艾伯維、安進、吉利德科學、強生則均在10項以下。

　　TOP10制藥企業在華臨床試驗申報情況

　　2　　兩大挑戰

　　必須要注意的是，除少數企業之外，絕大多數跨國藥企在華臨床試驗申報都存在“主動暫停”的情形。在這一方面，羅氏最多，為9起。當然這同其總數較多也有一定的關聯。其次是諾華和默克，分別有6個臨床試驗被主動暫停。

　　從具體的原因來看，缺乏療效或是風險獲益比不夠理想是絕大多數臨床試驗被暫停的重要原因。舉例來看，羅氏主動暫停的9起臨床試驗均歸屬于此類情形。例如其用于發生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者的藥物Aliglitazar，其試驗數據顯示有效性不充分，且結合其他安全性信號發現，認為其總體的風險獲益比不夠理想，羅氏便主動暫停了該臨床試驗。

　　事實上，這種情況是新藥研發環節中的常態。新藥研發的風險與不易已經眾所周知，而也正因此，近年來跨國藥企也在不斷調整或裁撤其既有的研發管線，從而將視線集中至更有希望成藥的領域，例如輝瑞公司已經表示將停止阿爾茨海默及帕金森癥治療藥物的發現與研究，GSK也已經將其在中國的神經系統藥物全球研發中心正式關閉。

　　而另外一方面，臨床試驗的患者招募是一個比較大的問題。

　　盡管當前中國越來越被納入國際多中心臨床試驗的范疇之中，但患者的招募仍然是一個挑戰。例如強生一款用于動脈粥樣硬化的藥物ACZ885，其計劃入組總體為10000人，中國140人，但最后實際入組10105人，中國則為126人，未達到原定的入組計劃。再如其另外一款用于治療局部晚期或轉移性乳腺癌的BKM120的臨床試驗，其已經進行到三期階段，計劃目標入組人數為總體1060人，中國150人，但實際入組總人數達標為1130人，但中國患者入組的僅有47人，尚不足計劃入組人數的三分之一。

　　但除此之外，也有一些比較特殊的主動暫停案例。例如輝瑞此前申報了其用于治療高血壓、冠心病藥物的苯磺酸氨氯地平片（絡活喜）的生物等效性試驗/生物利用度試驗，但2017年12月29日，該產品在CFDA網站被公示為原研地參比制劑，因此確認仿制藥一致性評價BE試驗已被批準豁免，該試驗也順勢被主動終止。

　　3　　國際多中心：增長爆點已現

　　根據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的統計信息，截至2018年5月20日，共有8396項臨床試驗在該平臺登記。

　　從目前的情況來看，化學藥物仍然占據著臨床試驗的絕對比例，為69.8%，其次則為生物制品，為17.07%，中藥和天然藥物最少，為13.12%。

　　而從臨床試驗的性質來看，絕大多數申報的臨床試驗仍然是國內試驗，占比91.06%，而國際多中心臨床試驗只占8.94%。

　　但一個必然的趨勢是，未來的臨床試驗申報，生物制品的占比一定會逐漸增大，而國際多中心臨床試驗的占比也將會繼續增多。

　　之所以如此，一方面是因為生物制品已經逐漸成為跨國藥企以及國內本土創新企業產品線中的重要組成部分。不管是從前兩年火熱的PD1/PD-L1，還是當下正火爆的CAR-T療法等，每一輪新概念的出現都催生出一批生物藥公司，并引發出臨床申報的新浪潮。

　　而隨著中國加入ICH，中國在藥品研發體系以及注冊國際化道路上已經開始與國際水平接軌。越來越多的跨國公司更加重視中國市場，且不再為繁瑣的審批手續以及漫長的時間而擔心。在這一層面而言，越來越多的將中國納入國際多中心試驗的范疇只是一個必然。