當地時間2017年8月30日，美國FDA宣布諾華公司的CAR-T療法tisagenlecleucel（原CTL019）正式獲批上市，其商品名為Kymriah，用于治療25歲以下急性淋巴細胞白血病（ALL）的復發性或難治性患者，諾華為其定價47.5萬美元, 并可能實施“按療效付費”。至此，Kymriah成為全球首個獲批的CAR-T療法,開啟了腫瘤免疫治療新篇章。
一、什么是CAR-T療法
CAR-T，全稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），是近幾年最重要的發現之一。CAR-T療法通過采集患者的外周血并提取T細胞，把病人的免疫T細胞在體外通過生物技術改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然后把這些細胞回輸給病人，達到識別、殺死腫瘤細胞的治療效果，同時避免了對正常組織的損傷。2012年，小女孩Emily Whitehead因ALL接受CD19 CAR-T臨床試驗并奇跡般的恢復了健康，至今已有五年的時間，治療后的Emily身體健康，能像其他正常孩子一樣享受生活，她的故事激勵著無數科研工作者投身到CAR-T研究當中。
圖1 通過CAR-T療法治愈的Emily Whitehead
（圖片來源：emilywhitehead.com）
二、緩解率及安全性方面是諾華領先勝出的重要因素
在全球開展CAR-T技術領域研究的機構中，要以諾華，Kite和Juno為先。在這一競爭進程中，諾華的風頭原本并不及Juno和Kite，尤其是諾華在去年8月進行了裁員并對公司的細胞與基因療法部門進行了調整。而在此前的評審中，諾華的CTL019以10:0的投票結果獲得了FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會（ODAC）的一致推薦，究其領先勝出可能存在的影響因素，我們對三大公司的CAR-T主流療法進行了對比：1）在時間方面，雖然諾華的CTL019獲得FDA突破性療法認證早于Kite和Juno，但Kite在去年12月率先遞交了針對NHL的新藥滾動申請，可見時間并非諾華勝出的主要因素。2）在適應癥方面，JCAR015、KTE-C19與CTL019均是針對B細胞惡性血液系統腫瘤，且選擇的靶點都是CD19，并無明顯差異。3）在緩解率方面，根據諾華此次公布的臨床試驗結果，使用CTL019治療后超過6個月的15例患者中只有2例復發，2例在未復發時接受了非造血干細胞移植的其他療法，11例患者保持了持續的完全緩解。4）在安全性方面，Juno的JACR015在臨床研究中先后出現5例腦水腫引起的患者死亡，于2017年3月宣布終止該項目；Kite制藥的KTE-C19也在今年4月底出現1例患者死亡；相比之下，諾華雖有43例患者發生過細胞因子釋放綜合征（CRS）或神經毒性相關副作用，但未出現因不良反應造成的死亡事件。5）在共刺激域的選擇上面，JCAR015與KTE-C19都是采用CD28作為共刺激結構域，其特點是刺激CAR-T細胞在體內迅速擴增，但同時也使得細胞迅速耗竭；而諾華的CTL019是使用4-1BB作為共刺激結構域，CAR-T細胞在體內的擴增相對較溫和，存續時間長。因此，從結果來看，CTL019保持了更為持久的完全緩解率可能是諾華領先勝出的重要因素，與此同時，CTL019的安全性方面也占有很大優勢，而導致嚴重不良事件的發生很可能與共刺激結構域的選擇及不良事件的控制環節相關。由于諾華并未透露更多細節，因此在制備及技術環節是否還有其獨到之處目前尚不得而知。
圖2 諾華、KITE和JUNO三大公司CAR-T技術發展的重要節點
表1 三大公司的CAR-T主流療法對比
三、全球各大CAR-T研發機構爭先開展研究，國內企業積極布局
在腫瘤治療領域競爭激烈的時代背景下，全球各大CAR-T研發機構爭先開展相關研究。KITE曾在今年7月12日宣布，在保障質量的前提下，從提取患者細胞到CAR-T細胞回輸進患者體內，這一過程可縮短至16-18天，甚至可能14天，與諾華的22-29天及Juno的24天相比，減少了患者窗口期的風險；Juno作為CAR-T療法的鼻祖，雖放棄了JCAR015的開發，但在其提交的JCAR017關于非霍奇金淋巴瘤和兒科急性淋巴細胞白血病的第一期研究數據中，治療兒童急性淋巴細胞白血病的完全緩解率達到了85%，有可能成為兒童ALL患者的新選擇。
隨著我國對CAR-T技術的研究不斷深入，國內企業的積極布局和產業鏈的延伸，我國的CAR-T細胞治療技術也在緊隨國際趨勢的發展。2016年4月，藥明康德和Juno在上海宣布成立合資公司藥明巨諾，共同開展CAR-T和TCR療法的研發和生產；諾華投資10億美元、在上海建設的全球第三大研發中心也于去年公開亮相；2017年1月，復星醫藥與Kite簽訂合同，設立中外合營企業復星凱特生物科技有限公司，并引進Kite公司的CAR-T治療產品KTE-C19，為淋巴瘤患者帶來全球領先的治療手段。斯丹賽生物技術有限公司目前已與全國10家三甲醫院合作對41例r/r型B淋巴細胞白血病人開展臨床研究，一個月時統計的完全緩解率達到83%。針對CAR-T靶點受限的問題，西比曼生物科技有限公司的CAR-T CD20靶向技術獲得首個國家ZL授權，其治療復發或難治型B細胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅱa臨床試驗結果顯示患者治療后總的客觀反應率達到81.8%，為我國CAR-T細胞免疫技術進入產業化階段帶來了鼓舞和希望。
四、攻克難關，CAR-T療法成為腫瘤治療新希望
總體來看，CAR-T療法有望成為血液系統腫瘤的主流治療手段，但仍有幾個難關需要攻克：1）在副作用方面，由于CAR-T技術需要對患者自身T細胞進行重新“編輯”及“回輸”，在這一過程中，免疫系統常被過度激活而攻擊機體，引起十分兇險的細胞因子風暴，而神經毒性及嚴重的腦水腫也會導致死亡事件的發生；2）在制備周期方面，CAR-T細胞從“提取”到“包裝”的生產過程耗時較長，導致部分患者的腫瘤在生產細胞的窗口期進一步惡化；3）在有效性方面，CAR-T療法的長期療效仍需進行長時間的隨訪觀察。針對這一突破性療法亟待解決的問題，Bellicum公司展示其最新的CAR-T/TCR雙開關技術，可通過注射藥物觸發T細胞的迅速凋亡，緩解細胞毒性反應。Cellectis也在今年獲準啟動了其“成品型”或同種異體的CAR-T產品 UCART123 的臨床試驗，如試驗成功，將不需要從患者身上采集細胞，大大減少了窗口期的風險，并對這類藥物的可及性及成本效益帶來巨大的轉變。
表2 我國CAR-T領域近期進展