調控NMD因子UPF3A的選擇性剪接在結直腸癌中的重要功能

　　4月11日，國際學術期刊International Journal of Cancer 在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所馮英組的最新研究進展“U2-related proteins CHERP and SR140 contribute to colorectal tumorigenesis via alternative splicing regulation”。該研究揭示了剪接蛋白CHERP和SR140通過調控NMD因子UPF3A的選擇性剪接在結直腸癌發生發展中的作用。

　　CHERP及其結合蛋白SR140是人17S U2相關蛋白，可能具備U2 snRNP的剪接調控功能，并且CHERP被報道在一些癌癥中表達異常。但CHERP和SR140是否真正作為剪接因子調控基因的選擇性剪接尚無具體研究，它們是否在腫瘤發生中發揮功能也無人知曉。

　　在研究員馮英指導下，博士生王倩倩等人發現了CHERP和SR140在結直腸癌組織中呈現高表達的趨勢，并且基因表達水平與結直腸癌的病理分級以及病人的預后之間存在著顯著的相關性。研究發現，CHERP和SR140與剪接因子SRSF2共定位于核散斑，并且能夠相互依賴調控彼此的蛋白表達。CHERP和SR140敲低能夠引發DNA雙鏈斷裂并激活P53介導的DNA損傷應答，從而抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，降低癌細胞的成瘤能力。轉錄組高通量測序分析發現CHERP可以調控大量基因的差異表達和差異剪接，并且SR140與CHERP幾乎調控完全相同的剪接事件。UPF3A，作為CHERP和SR140的一個下游剪接靶點，其前體mRNA的選擇性剪接受CHERP和SR140調控，CHERP和SR140能夠與UPF3A可變外顯子4特異性結合從而促進該外顯子接入，生成全長亞型UPF3A-L。在結直腸癌細胞中敲減UPF3A-L幾乎可以完美復制CHERP和SR140敲低引起的一系列表型，并且過表達UPF3A-L能夠在一定程度上恢復CHERP和SR140敲減細胞的克隆形成能力。該研究表明CHERP和SR140調控UPF3A的選擇性剪接通路在結直腸癌發生發展進程中具有重要的生物學意義。