超20億美元，瑞博生物與BI共同開發小核酸藥物

　　2024年1月3日，蘇州瑞博生物技術股份有限公司（Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd）及瑞博國際研發中心（Ribocure Pharmaceuticals AB）（統稱“瑞博”）與德國勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）達成合作，宣布將共同開發治療非酒精性或代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創新療法。

　　根據雙方合作條款，瑞博除了將收到一筆預付款外，在此次多靶點合作項目中，瑞博將有權獲得基于開展臨床研究、藥物注冊和商業成功等里程碑付款以及上市產品的階梯式銷售提成，總交易金額超過20億美元。

　　這一合作將把瑞博在siRNA藥物領域早期研究和臨床開發的領先經驗與勃林格殷格翰致力于改善心血管、腎臟和代謝疾病（CRM）患者生活質量的承諾緊密結合在一起。

　　近期，整個小核酸領域都迎來了史無前例的爆發。就在去年，僅是獲批上市的小核酸產品，就有四款，分別是渤健/Ionis合作開發的ASO藥物Tofersen、諾和諾德針對PH1的RNAi療法Nedosiran、安斯泰來的核酸適配體藥物Izervay，以及阿斯利康與Ionis合作開發的ASO療法eplontersen。

　　不難看出，在發展迅速且競爭激烈的CGT領域，小核酸因為其海量的候選靶點與較長的半衰周期，已成為藥企們爭相布局的新藍海。

　　理論上，小核酸藥物是一種十分理想的藥物類型，能夠為臨床上許多棘手的疾病提供解決方案。

　　一方面，藥物的成藥性較高。在目前的技術條件下，小核酸藥物可以沉默肝臟內任何基因。理論上來說，當更多的遞送技術被開發出來時，小核酸藥物可以靶向全基因組里的每個基因，而傳統的小分子藥和抗體藥，則只有4%左右的基因產物有上市藥物可以靶向。

　　另一方面，小核酸藥物半衰期比較長，從而給藥周期也更長。此外，相比基因治療，小核酸藥物只涉及mRNA，而不影響基因組，意味著其具有更高的安全性。

　　但現實中的小核酸藥物，仍面臨許多困難。比如，在向患者注射小核酸藥物后，藥物如何在體內存留足夠長的時間。再如，如何讓治療性的小核酸精準進入靶向細胞發揮治療功能，并最大程度的避免誤傷正常細胞，這也是小核酸藥物面臨的最核心問題，需要開發合適的藥物遞送系統來解決。

　　現階段，隨著全球小核酸藥物開發企業的持續探索，科學家們已經找到了一些藥物開發表現比較理想的藥物遞送系統，這讓小核酸藥物站在了應用爆發的轉折點上。

　　以瑞博自主創新的GalNAc小核酸藥物遞送技術平臺RIBO-GalSTARTM為例。利用該技術平臺能夠特異性靶向肝細胞中的致病基因，選擇性抑制其mRNA，從而開發RNA干擾（RNAi）療法。RNAi療法有望靶向傳統藥物分子無法成藥的靶點，達到治療相應疾病的目標。

　　雖然小核酸療法因為上述優勢，在醫藥市場上持續被叫好，卻不太叫座。

　　早期，小核酸療法的適應癥多是罕見病。因此，即便已經有近20年藥物開發史，自2018年起也不斷有藥物在上市銷售，專注開發小核酸藥物的頭部藥企，似乎仍然很難在某一大的疾病領域建立碾壓同行的優勢。

　　這種窘境，因為小核酸頭部企業Alnylam連續開發了多個ATTR疾病領域的創新療法，而得以改變。

　　2022年8月初，Alnylam發布消息稱，其旗下siRNA藥品Patisiran在一項III期臨床試驗APOLLO-B中取得了積極結果。數據表明，Patisiran顯著改善轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）患者的癥狀，提高了6分鐘步行測試指標和生物質量，Patisiran還展示了良好的安全性，或將在年內上市。消息一出，低迷了許久的Alnylam股價，應聲大漲近48%，市值觸及255億美元。

　　在全球臨床市場上浮沉多年的小核酸藥物，憑借其依從性方面的優勢進軍慢性病市場，終于來到了商業爆發的前夜。

　　而今天的合作交易中，瑞博與勃林格殷格翰瞄準的則是另一片慢病藍海，非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

　　據估計，全球有超過4.4億人患有NASH，這是一種由肝臟脂肪蓄積引發的炎癥性肝病。隨著時間的推移，NASH會導致肝纖維化和組織瘢痕化，很多患者還會進一步出現肝硬化及相關嚴重并發癥，包括肝衰竭或肝癌。據沙利文數據顯示，2025年全球NASH藥物市場規模將達到107億美元，并預計到2030年將增長至322億美元，復合年增長率達41.8%和24.6%。

　　盡管存在數億患者和百億市場，NASH卻是少數沒有任何標準療法的常見病，且發病機理復雜，涉及糖代謝、脂代謝等多方面。針對NASH新藥開發，目前大部分藥企都是基于二次打擊假說的病理解釋，從脂肪變性、炎癥、氣球樣變性和纖維化四個方面入手。

　　面對這一百億藍海，目前卻尚無任何一款經FDA批準上市的NASH新藥，NASH患者迫切需要有效治療的新選擇，防止NASH進展并維持和恢復肝功能。

　　勃林格殷格翰高級副總裁、心血管代謝疾病研究全球負責人S?ren Tullin博士表示：“我們期待與瑞博的科學家們合作，為NASH患者開發新的突破性藥物，這項新合作是我們致力于與全球優秀同行合作以應對具有相互關聯性的CRM疾病承諾的一部分。我們的目標是開發新一代創新性藥物，為患者帶來全面的健康獲益。”

　　瑞博生物創始人、CEO梁子才博士表示：“此次合作是對瑞博小核酸藥物研發平臺和團隊科學研究實力的高度認可。我們很高興有機會與勃林格殷格翰合作，為NASH患者提供新的治療方案。”

　　瑞博國際CEO甘黎明博士表示：“我們期待與勃林格殷格翰合作，借助其在CRM疾病領域卓越的經驗和深入理解，繼往開來，不斷推出治療CRM疾病的突破性藥物。”

　　勃林格殷格翰致力于研究突破性療法，旨在變革生命，守護世世代代的健康。作為一家研發驅動的全球領先生物制藥企業，公司在醫療需求高度未得到滿足的領域通過創新展現價值。勃林格殷格翰自1885年成立以來一直是一家獨立家族企業，始終著眼長遠發展。在人用藥品和動物保健業務領域擁有超過5.3萬名員工，服務逾130個地區。

　　蘇州瑞博生物技術股份有限公司是一家基于RNA干擾（RNAi）技術，致力于開發小核酸類藥物的創新型臨床研發企業。憑借其創新研發能力和全技術鏈整合的技術平臺，瑞博生物建立了強大的產品管線，旨在為解決嚴重疾病的未被滿足臨床醫療需求做出貢獻。瑞博國際作為瑞博生物的子公司，致力于挽救生命的寡核苷酸療法的全球研發。應用在轉化醫學和臨床開發方面深厚的經驗積淀，致力于解決肝臟、心血管系統、腎臟和腫瘤領域重大疾病以及罕見疾病患者全球范圍內的真正未被滿足的醫療需求。