轉錄因子Tox2可通過調節染色質可及性促進T細胞的發育

　　T卵泡輔助細胞(TFH)細胞為生發中心(GC)反應中的B細胞提供了必要的幫助。BCL6是TFH細胞中必需的轉錄因子。2019年11月12日，清華大學免疫學研究所董晨團隊在Immunity上發表題為The Transcription Factor Tox2 Drives T FollicularHelper Cell Development via Regulating Chromatin Accessibility的研究論文。該研究揭示，Bcl6可通過上調Tox2和Tox來調控Tfh的分化發育，Tox2可以直接通過活化包括Bcl6等在內的Tfh相關基因的染色質可接近性來發揮作用。為今后疫苗的開發和抗體介導的自身免疫病治療提供了新的思路和靶標。

　　T濾泡輔助細胞(Tfh)是生發中心(GC)形成所需的一種特殊效應細胞，CD4＋ T細胞亞群。從表型上說，Tfh細胞是由趨化因子受體CXCR5的表面高表達而被分離，這有助于Tfh細胞向B細胞濾泡的遷移。轉錄因子(TF)BCL6選擇性地在TFH細胞中表達并且對于TFH細胞分化是關鍵的。Bcl6在Tfh細胞中的基本功能的分子機制尚不清楚。Bcl6拮抗白介素7受體（IL-7R）和下游TF STAT5介導的信號軸，并暗示其抑制AP1活性以限制Blimp1表達。

　　在TFH細胞中促進BCL6表達的途徑有一些被表征。細胞因子環境對于TFH細胞分化是關鍵的。IL-6通過激活TFSTAT3和誘導BCL6mRNA表達而啟動TFH細胞發育，同時抑制I型干擾素(IFN)信號傳導。IL-21對Tfh細胞的分化及其對T輔助細胞分化的共刺激能力非常重要，它通過Vav1(一種控制T細胞輔助功能的信號分子)在T細胞受體信號小體的水平上發揮作用。然而，在體外，IL-6和IL-21均不足以誘導導致Bcl6和CXCR5蛋白表達的完整Tfh程序。IL-2中和結合外源性IL-6和IL-21可以減輕對IL-6和IL-21的抑制。Bcl6的表達并促進Tfh的發展，可能是通過激活Stat5和誘導轉錄調節因子Blimp1來實現的，后者可抑制Bcl6的表達但是，與其他T輔助（Th）亞型不同，使用細胞因子混合物不能在體外有效誘導Tfh細胞，這提示還涉及其他機制。

　　在這里，研究人員們研究了誘導BCL6基因表達的分子途徑，并在TFH細胞commitment過程中強調BCL6依賴性功能。在TFH細胞中集成全基因組BCL6占用和差異基因表達分析提示TFH細胞分化中轉錄因子tox2的重要作用。ToxO2的異位表達足以驅動BCL6表達和TFH的發育。在全基因組芯片-SEQ分析中，與TFH細胞分化和功能相關的TOX2結合位點，包括BCL6。通過ATAC-SEQ測量，在這些位點，Tox2結合與增加的染色質可接近性相關。Tox2和/或小鼠顯示TFH分化有缺陷，毒性2和相關轉錄因子TOX的抑制作用消除了TFH的分化。因此，Tox2-BCL6軸建立起促進TFH程序的轉錄前饋環。

　　原文鏈接：

　　https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.10.006