軸周性硬化性腦炎患者的體征多于癥狀是重要的臨床特征，患者主訴一側下肢無力、步態不穩和麻木感，檢查時卻可能發現雙側錐體束征或Babinski征。眼球震顫與核間性眼肌麻痹并存指示為腦干病灶，是高度提示MS的兩個體征。核間性眼肌麻痹患者病變眼內收不能，有分離性水平性眼球震顫，向外側注視時出現單眼水平性眼球震顫更明顯，而集合正常，乃內側縱束損害引起。腦干的脫髓鞘斑塊也可引起其他顱神經功能障礙，以外展神經受累較多見，其次為動眼神經，滑車神經往往不受累。動眼神經障礙多呈不完全性，常見瞼下垂和瞳孔大小不等，不一定伴有眼球運動障礙。如有眼球運動障礙，則以向上、向下受限多見，說明病灶在動眼神經核或神經纖維尚未離開腦干之前。其他的眼球震顫常由于腦干或小腦病變引起，小腦病變時呈水平性或旋轉性眼球震顫，向病變側運動時更明顯。中腦病變時則可見垂直性注視癱瘓，向上注視時更明顯，其他還可見擺動性痙攣性眼球震顫。如中腦導水管、四疊體病變時可見Argyll-Robertson瞳孔。在運動后或體溫升高時發生視力下降，稱為Uhthoff征。近年來通過觀察，發現有時早期即有視盤周圍神經纖維層缺損，提示視網膜神經節細胞軸突潛在的萎縮，甚至比視力、色覺和視盤變化還早。對單側視力障礙嚴重或雙眼視力不對稱者、有相對性瞳孔傳入障礙、瞳孔周期時間延長等均有助于早期診斷視神經病變。
（1）肢體癱瘓多見，常見不對稱性痙攣性輕截癱，表現下肢無力或沉重感。
（2）約半數病例可見視力障礙，自一側開始，隔一段時間再侵犯另一側，或短時間內兩眼先后受累。發病較急，常有多次緩解-復發，可于數周后開始恢復。
（3）眼球震顫多為水平性或水平加旋轉，復視約占1/3。病變侵犯內側縱束引起核間性眼肌麻痹，侵犯腦橋旁正中網狀結構（PPRF）導致一個半綜合征；其他腦神經受累少見，如中樞性或周圍性面癱，耳聾、耳鳴、眩暈、咬肌力弱、構音障礙和吞咽困難等。
（4）半數以上患者出現感覺障礙，包括深感覺障礙和Romberg征。
（5）約半數病例可見共濟失調，但Charcot三主征（眼震、意向震顫和吟詩樣語言）僅見于部分晚期MS患者。
（6）神經電生理檢查證實，MS可合并周圍神經損害（如多發性神經病、多發性單神經病），可能因周圍神經P1蛋白與中樞神經系統的MBP為同一組分，均發生脫髓鞘所致。
（7）可出現病理性情緒高漲如欣快和興奮，多數病例表現抑郁、易怒，也可見淡漠、嗜睡、強哭強笑、反應遲鈍、重復語言、猜疑和迫害妄想等精神障礙。
晚期病例檢查時常發現視神經萎縮、眼球震顫和構音障礙、某些或全部肢體可出現錐體束征、感覺或小腦體征。已經確認某些癥狀在MS極為罕見，如失語癥、偏盲、錐體外系運動障礙、嚴重肌萎縮和肌束顫動等，常可作為MS的除外標準。