輝瑞停止開發減肥藥Lotiglipron，仍未放棄減肥賽道

當地時間6月26日，據行業媒體Fierce Biotech報道，美國藥企輝瑞（Pfizer）宣布終止口服減肥藥Lotiglipron的臨床開發。
據Stat News報道，在輝瑞宣布中斷Lotiglipron研發后，公司股價下跌近4%。“患者和醫生通常更喜歡每天服用一次的藥物。當然，他們會推進Danuglipron（輝瑞另一種口服減肥藥）的研發，但這不是最佳選擇。”投資銀行Evercore ISI分析師Umer Raffat表示：“不管是從GLP-1藥物研發來看，還是從更廣泛的創新藥研發生產角度來看，這對輝瑞都是一個巨大的挫折。”從2023年初到當地時間6月26日，輝瑞股價已下跌約 29%，Umer Raffat分析認為，這可能也與輝瑞一直專注新冠疫苗研發，但現在該市場已逐漸“遇冷”有關。
輝瑞官方表示：“我們終止Lotiglipron的臨床研究，是基于該藥物在1期臨床試驗中的藥代動力學數據，以及在二期臨床試驗中轉氨酶（會造成肝功能受損的酶）升高的測量結果。”不過，雖然終止了Lotiglipron的開發，但公司還將繼續推進同類候選藥物Danuglipron的后期開發。
Lotiglipron和Danuglipron均為GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑，該類藥物最早作為注射類藥物用于2型糖尿病治療，后來被發現有助于控制食欲和體重，逐漸成為減肥“網紅藥”，同時給藥方式也由注射改為了口服。與注射類藥物相比，口服藥物的制備和包裝過程相對簡單，因此成本更低廉。
目前，丹麥藥企諾和諾德（Novo Nordisk）、美國藥企禮來（Eli Lilly）、輝瑞（Pfizer）和中國信達生物制藥集團均在進行口服類GLP-1減肥藥物研發。目前，禮來研發的Orforglipron、輝瑞研發的Danuglipron和信達生物研發的Mazdutide均已完成2期臨床試驗，諾和諾德研發的口服類司美格魯肽正在進行3期臨床試驗。
在減重效果方面，服用司美格魯肽的參與者在給藥 68 周后體重減輕率為 12.7%；服用Mazdutide的參與者在給藥24 周后體重減輕率為15.4%；服用Orforglipron36 周后，參與者的體重減輕率為 12.4%。禮來表示，服用Orforglipron的患者，體重在第 36 周時尚未達到穩定水平，可能隨著時間的推移繼續下降。服用Danuglipron的參與者在給藥16周后平均減輕4.17公斤，輝瑞方還未給出體重減輕率。
在服藥便利性方面，司美格魯肽需要在空腹時飲水服用；Danuglipron是三款藥中唯一需要每日服用兩次的藥物。據Stat News報道，輝瑞將開發Danuglipron的緩釋版本，該版本未來可能實現每天給藥一次，不過在此之前，輝瑞先要對Danuglipron進行每天兩次給藥的3期臨床試驗。（詳見澎湃科技報道《“減肥神藥”口服片風頭更勁，全球GLP-1賽道競爭白熱化》）
當前，GLP-1藥物的減肥藥研發正朝著雙靶點和多靶點方向發展。最先占領市場的司美格魯肽通過作用于單一GLP-1靶點實現減肥效果，能幫助人們減掉原體重的15%。很快，禮來就研發出已上市的注射類藥物替爾泊肽（Tirzepatide），該藥同時針對GLP-1和GIP（抑胃肽，與GLP-1同屬于腸降血糖素分子）雙靶點，減重效果在體重的21%，略勝一籌。
在6月26日美國糖尿病協會（ADA）年會上，禮來公布了注射類藥物Retatrutide的中期試驗數據，結果顯示，這款針對GLP-1、GIP和胰高血糖素（與肝臟相互作用并升高血糖）的多靶點實驗性藥物使受試者體重減輕了24.2%，這是迄今為止效果最好的減肥藥。
6月26日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表的Retatrutide臨床研究論文指出，相較其他GLP-1藥物，Retatrutide在緩解脂肪肝（各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多的病變，是一種常見的肝臟病理改變）方面的藥效更好，在服用最高劑量的人中，93%患者的脂肪肝得到緩解。論文認為，專門針對胰高血糖素的藥物有助于治療脂肪肝，因為這種激素在肝臟中直接有受體。據美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計，約有 24% 的美國成年人患有非酒精性脂肪肝，但目前還沒有任何經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療脂肪肝的藥物。
不過，也有人表示，雙靶點和多靶點GLP-1藥物用于治療 2 型糖尿病的前景仍需評估。英國一家政府機構在6月27日表示，在沒有更多證據的情況下，不會向 2 型糖尿病患者推薦禮來公司的替爾泊肽。有更多的證據表明，單一靶點的GLP-1藥物長期效益比雙靶點藥物更好。“目前尚未確定替爾泊肽是否物有所值。” 英國國家健康與臨床優選研究所（NICE）表示，相比于一些單靶點GLP-1藥物，替爾泊肽的血糖控制效果更好，體重也更低，但目前并不清楚此藥物對糖尿病相關并發癥的效果如何。
此外，在副作用方面，Lotiglipron等藥物都存在副作用和安全隱患。最常見的副作用包括惡心、便秘等，大多處于輕度到中度，不過，隨著藥物劑量增加，副作用程度也會加深。6月26日禮來公布的Retatrutide數據也顯示，服用較高劑量Retatrutide的患者會出現心律失常或心律不齊的情況，發生頻率較高，均為輕度至中度。美國彭寧頓生物醫學研究中心（Pennington Biomedical Research Center）代謝學教授Steven Heymsfield 表示，每當添加新靶點時，都應該對安全問題進行更嚴格的審查。
據澎湃科技此前報道，2023年5月，歐洲食品藥品監督管理局（EMA）對諾和諾德的注射類司美格魯肽和禮來的替爾泊肽發出了甲狀腺癌安全信號。美國FDA在注射類司美格魯肽的藥品說明書上警告稱，該藥物會導致嚙齒動物產生甲狀腺腫瘤，對人類的影響尚不清楚，建議有甲狀腺癌家族史的患者不要服用該藥物。（詳見澎湃科技報道《禮來諾和諾德爭奪“減肥藥王”，甲狀腺癌潛在風險仍需調查》）