輝瑞Xalkori被吊打，武田AlunbrigALK陽性肺癌死亡風險降低76％

　　日本制藥巨頭武田（Takeda）近日在新加坡舉行的2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）亞洲大會上公布了靶向抗癌藥Alunbrig（brigatinib）肺癌III期臨床研究ALTA-1L的最新數據。該研究在先前沒有接受過ALK抑制劑治療的晚期間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展，比較了Alunbrig與Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一線治療的療效和安全性。會上公布的數據顯示，在25個月的長期隨訪中，與Xoliris相比，Alunbrig顯著降低了疾病進展風險、并顯著降低了基線腦轉移患者的疾病進展風險，同時也顯著改善了患者生活質量。這些數據進一步增強了Alunbrig相對于Xalkori用于ALK+NSCLC一線治療的優勢。

　　具體而言，根據研究調查員的評估，經過兩年多的隨訪，在入組研究時間點疾病已擴散至大腦（存在基線腦轉移）的新診患者中，與Xalkori相比，Alunbrig將疾病進展或死亡風險顯著降低了76%（HR=0.24，95%CI:0.12-0.45）。此外，在所有患者（意向性治療[ITT]群體）中，與Xalkori相比，Alunbrig將疾病進展或死亡風險降低了57%（HR=0.43，95%CI:0.31-0.61）。

　　ALTA-1L研究的結果由兩個獨立的審查機構——研究調查員和一個盲法獨立審查委員會（BIRC）進行評估，并報告了兩種評估的結果。在第二次中期分析的數據截止點（2019年6月28日），BIRC評估的無進展生存（PFS）主要終點的風險比（HR）為0.49（95%CI:0.35-0.68，對數秩p＜0.0001），與Xalkori相比，Alunbrig將疾病進展或死亡風險降低了51%。

　　來自長期分析的額外數據顯示，接受Alunbrig治療的新診患者，無論基線檢查時是否存在腦轉移，都能獲得治療受益。而腦轉移是病情首次進展最常見的部位之一，與生活質量差相關。

　　——經BIRC評估，在基線腦轉移患者中，Alunbrig在腦內表現出高度而持久的治療反應，與Xalkori相比具有更高的療效，并且在這些患者中觀察到PFS曲線的早期分離：（1）在具有基線腦轉移的患者中，Alunbrig將顱內疾病進展或死亡風險降低69%（HR=0.31，95%CI:0.17-0.56）、中位顱內PFS為24個月，而Xalkori為5.6個月。根據研究調查員的評估，在具有基線腦轉移的患者中，Alunbrig的中位PFS尚未達到，Xalkori為5.9個月。（2）在基線時具有可測量腦轉移患者中，Alunbrig治療患者的確認客觀緩解率（ORR）為78%，Xalkori治療患者中為26%。（3）在基線時具有可測量腦轉移的確認應答患者中，Alunbrig治療的中位顱內緩解持續時間（DOR）尚未達到（95%CI:5.7-NE），Xalkori治療患者為9.2個月。

　　——Alunbrig在25個月的長期隨訪中顯示了一致的總體療效（意向性治療[ITT]患者群體）：（1）根據研究調查員的評估，Alunbrig治療患者的中位PFS為29.4個月（95%CI:21.2-NE），Xalkori治療患者為9.2個月（95%CI:7.4-12.9）。根據BIRC評估，Blunbrig治療患者的中位PFS為24.0個月（95%CI:18.5-NE），Xalkori治療患者為11.0個月（95%CI:9.2-12.9）。（2）根據BIRC評估，Blunbrig治療患者中確認的ORR為74%、Xalkori治療患者中確認的ORR為62%。（3）根據BIRC評估，Alunbrig治療患者的中位DOR尚未達到（95%CI:19.4-NE），Xalkori治療患者的中位DOR為13.8個月。

　　——對新診ALK+NSCLC患者生活質量（QoL）也進行了評估，結果顯示，Alunbrig治療患者的健康相關生活質量（HRQoL）有顯著改善：（1）與Xalkori相比，Alunbrig顯著推遲了總體健康評分（GHS）/QoL評分發生惡化（評分惡化≥10分）的時間（中位推遲：27個月 vs 8個月）。（2）與接受Xalkori治療的患者相比，Alunbrig治療的患者GHS/QoL改善的持續時間顯著延長（尚未達到 vs 12個月）。（3）Alunbrig還推遲了疲勞、惡心嘔吐、食欲減退、情緒和社交功能等多個子量表的惡化時間和改善持續時間。

　　該研究中，Alunbrig的安全性概況與現有的美國處方信息基本一致。目前，Alunbrig尚未被批準用于一線治療。

　　武田腫瘤治療區部門負責人Phil Rowlands表示：“在武田，我們致力于開發旨在改善肺癌治療格局和滿足患者未滿足需求的產品。我們對迄今取得的進展感到自豪，包括這些來自ALTA-1L試驗的最新結果，這些結果表明，Alunbrig將疾病進展推遲了兩年以上，并顯著降低了基線腦轉移患者的疾病進展風險。我們期待著將這些數據提交給全球的監管機構，目的是讓Alunbrig可用于全世界ALK+NSCLC患者。”

　　在全球范圍內，肺癌是癌癥死亡的主要病因之一，據估計每年有180萬人確診肺癌。NSCLC是最常見的肺癌類型，約占所有肺癌病例的85%。ALK是在NSCLC中發現的第2個治療靶點，存在于大約3%-5%的NSCLC患者中，尤其是不吸煙的年輕腺癌患者。這些患者的ALK基因往往會與其他基因產生融合，生成ALK融合蛋白，這一突變會導致腫瘤生長。

　　Xalkori是由輝瑞研發的全球首個ALK靶向治療藥物，該藥的上市極大地改變了晚期ALK+NSCLC患者的臨床治療，但病情惡化往往不可避免，當腫瘤對Xalkori無響應后，患者鮮有治療方案。Alunbrig的活性藥物成分為brigatinib，這是一種新一代的ALK抑制劑，能夠抑制ALK以及ALK融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長。

　　Alunbrig的活性藥物成分為brigatinib，該藥由Ariad制藥公司發現，武田于2017年2月耗資52億美元收購Ariad，獲得這款產品。在美國，Alunbrig于2017年4月獲FDA加速批準，用于接受Xalkori治療后病情進展或不耐受的ALK+轉移性NSCLC患者的二線治療。之前，FDA已授予brigatinib治療對Xalkori耐藥或不耐受的ALK+NSCLC的突破性藥物資格，同時也被授予治療ALK+NSCLC、ROS1+和EGFR+NSCLC的孤兒藥資格。