進化新方式？線粒體DNA會插入我們的基因組

　　劍橋大學和倫敦瑪麗女王大學的研究人員表明，線粒體DNA也會出現在一些癌癥DNA中，這表明它就像一塊創可貼，試圖修復我們遺傳密碼的損傷。這項研究成果于10月5日發表在《Nature》雜志上。

　　線粒體是細胞內的微小細胞器，它們像電池一樣，以ATP分子的形式為細胞提供能量。每個線粒體都有自己的DNA，也就是線粒體DNA，它們與人類基因組的其他部分（細胞核DNA）截然不同。

　　線粒體DNA是通過母系遺傳的——也就是說，我們從母親而不是父親那里繼承了它。然而，美國辛辛那提兒童醫院醫療中心的研究人員2018年發表的一項研究報告稱，有證據表明，一些線粒體DNA是通過父系遺傳的。

　　為了調查這種說法，劍橋大學的研究小組研究了11,000多個家庭的DNA，以尋找父系遺傳的模式，這些家庭參與了Genomics England公司的10萬人基因組計劃。

　　研究人員在一些孩子的細胞核DNA中發現了線粒體DNA“插入物”，而這些“插入物”并不存在于他們父母的DNA中。這意味著美國團隊可能得出了錯誤的結論：他們觀察到的不是父系遺傳的線粒體DNA，而是這些插入物。

　　現在，這項工作擴展到66,000多人。研究團隊表明，線粒體DNA核轉移是一個持續過程，新的插入實際上一直都在發生，這顯示了我們基因組進化的一種新方式。

　　劍橋大學臨床神經科學系的Patrick Chinnery教授解釋說：“數十億年前，原始的動物細胞吸收了一種細菌，這種細菌變成了我們現在所說的線粒體。它們為細胞提供能量，使其正常工作，同時去除高濃度的氧氣。隨著時間的推移，這些原始線粒體的一部分已進入細胞核，使它們的基因組能夠相互交流。

　　“所有這一切都被認為是在很久以前發生的，大多是在物種形成之前，但我們發現這不是真的。我們可以看到這種情況正在發生，線粒體的遺傳密碼以一種可測量的方式轉移到核基因組中，”他說。

　　研究團隊估計，每4,000個新生兒中就有一個的線粒體DNA轉移到核DNA上。如果這個人有了自己的孩子，他們就會把這些插入物傳遞下去。研究小組發現，我們大多數人都攜帶了5個新的插入物，七分之一（14%）的人攜帶了最新的插入物。在偶然情況下，這些插入物會引起極其罕見的疾病，包括罕見的遺傳性癌癥。

　　目前尚不清楚線粒體DNA是如何插入細胞核DNA的——是直接插入還是通過中間體（比如RNA）插入——但Chinnery教授表示，這很可能發生在母親的卵細胞內。

　　在分析12,500個腫瘤樣本的序列后，研究人員發現線粒體DNA在腫瘤DNA中更為常見，大約每1,000例癌癥中就會有一例出現線粒體DNA，在某些情況下，癌癥實際上是由線粒體DNA插入物引起的。

　　“我們的細胞核遺傳密碼一直被破壞，也一直在修復，”Chinnery教授說。“線粒體DNA似乎就像一個創可貼，幫助細胞核遺傳密碼自我修復。有時候這種方法是有效的，但在極少數情況下，這可能會使情況變得更糟，甚至引起腫瘤發生。”

　　超過一半（58%）的插入物位于編碼蛋白質的基因組區域。在大多數情況下，身體會識別入侵的線粒體DNA，并通過甲基化的過程使其沉默。當病毒設法將自己插入我們的DNA時，也會發生類似的過程。然而，這種沉默的方法并不完美，因為一些線粒體DNA插入物會繼續被復制，并在細胞核周圍移動。

　　研究小組也在尋找相反情況的證據，也就是線粒體DNA吸收了一部分的細胞核DNA，但他們并沒有找到。他們認為，以下幾個原因也許能解釋為什么會出現這種情況。

　　首先，細胞只有兩個細胞核DNA拷貝，但線粒體DNA有數千個拷貝，所以線粒體DNA被破壞并進入細胞核的可能性大得多。其次，線粒體中的DNA被包裹在兩層膜內，膜上沒有孔，因此細胞核DNA很難進入。相比之下，一旦線粒體DNA成功跑出去，它們很容易通過核膜上的孔洞。

　　倫敦瑪麗女王大學的Mark Caulfield教授表示：“我很高興10萬人基因組計劃揭開了線粒體DNA和我們基因組之間的動態相互作用。這定義了DNA修復中的一個新角色，但偶爾也會引發罕見疾病，甚至是惡性腫瘤。”

　　原文檢索

　　Wei, W., Schon, K.R., Elgar, G. et al. Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05288-7