連接骨骼肌干細胞代謝與表觀遺傳的新紐帶

　　NAD+依賴性去乙酰化酶Sirt1已經被發現在許多生物學過程中都發揮重要作用，近日，來自美國NIH的Vittorio Sartorelli研究小組發現，在骨骼肌干細胞中，Sirt1能夠感受代謝變化信號并通過其去乙酰化酶活性影響H4K16乙酰化修飾，啟動肌肉基因表達轉錄。這一研究成果發表在干細胞領域頂尖期刊Cell stem cell上。

　　細胞通過胞質內的糖酵解和線粒體內氧化磷酸化產生能量，細胞代謝除了提供穩定的能量供應，還會影響表觀基因組，改變基因表達。當氧氣供應降低，細胞通過無氧糖酵解合成ATP，而在有氧條件下，ATP的合成主要通過氧化磷酸化來進行，這一過程會導致細胞內NAD+含量增加。Sirt1屬于III類去乙酰化酶家族，它能夠通過NAD+感受細胞能量代謝變化，并通過其去乙酰化酶活性影響底物的乙酰化水平，將代謝信號轉化為表觀遺傳信號，影響細胞基因表達。

　　研究人員發現，在生長條件良好的培養環境中，處于靜止期的骨骼肌干細胞代謝會經歷從脂肪酸和丙酮酸氧化向糖酵解方向的轉化,并且激活戊糖磷酸途徑合成許多代謝小分子。同時，相比于激活的骨骼肌干細胞，靜止期細胞中sirt1的去乙酰化酶活性和NAD+水平更高，因此，當靜止期細胞代謝方向改變，細胞中NAD+水平下降，sirt1的去乙酰化酶活性隨之降低，導致組蛋白H4K16乙酰化水平增高，啟動骨骼肌分化相關基因的表達。研究人員通過構建sirt1在骨骼肌細胞特異性敲除的小鼠模型，發現sirt1功能缺失會導致敲除小鼠骨骼肌細胞出現紡錘樣瘦長形態，說明敲除小鼠體內骨骼肌細胞同樣出現了過早分化。

　　綜上所述，該文章發現骨骼肌干細胞能夠通過sirt1感受細胞能量代謝變化，并且以表觀遺傳修飾的方式影響骨骼肌干細胞向成熟骨骼肌細胞分化過程。了解這一過程或許對治療肌肉萎縮等肌肉相關疾病具有重要意義。