選擇性殺死癌細胞的新策略

　　本周在《Cell Reports》雜志發表的一項研究中，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員指出，抑制鈣離子到細胞動力室——線粒體的轉移，可特異性地對癌細胞產生毒性。

　　本文資深作者、生理學系主任Kevin Foskett博士指出：“這表明，線粒體的鈣依賴性，是癌細胞的一種新特征。這種對‘鈣離子到線粒體的轉移’產生的意想不到的依賴性，可使癌細胞生存，讓我們感到非常吃驚。”這些研究結果指出了一種全新的癌癥藥物靶點。

　　一種特殊的蛋白質——簡稱IP3Rs，是跨內質網（ER）膜的鈣離子通道蛋白的一個常見家族，內質網是每個細胞內一個小管子的網絡，參與制造蛋白質和脂類。來自內質網的鈣離子通過通道釋放，并調節許多細胞功能，包括細胞代謝。這主要是通過給線粒體供應鈣而實現的，在線粒體中它能刺激ATP生產，給細胞功能提供能量。

　　體內大多數健康細胞都依賴于一個復雜的過程，稱為氧化磷酸化，來產生ATP。關于“細胞的線粒體——能量庫，是如何產生ATP的”的知識，對于了解正常細胞的新陳代謝非常重要，這將為異常的細胞代謝（如癌癥的情況）提供見解。

　　2010年在《Cell》雜志發表的一篇論文中，Foskett實驗室表明，調節ATP的一種基本控制系統，是鈣離子從內質網到線粒體持續不斷的穿梭，并且這能保持多種細胞類型的ATP水平正常。他們還發現，當不存在這種鈣離子轉移的時候，ATP水平會下降，并且一個叫做自噬的過程會被誘導，這樣細胞就能存活。

　　研究小組檢測了所有類型的細胞，抑制線粒體的鈣離子吸收，可誘導一種生物能量危機，重編程細胞的新陳代謝。癌細胞的一個標志是，重新設定自己的新陳代謝，即使當營養物是可得到的，以給癌細胞提供必需的構建模塊進行分裂和生長。同樣地，所有主要的腫瘤抑制基因和致癌基因都與代謝途徑有關。

　　Foskett說：“因此，我們想知道，線粒體吸收的鈣在癌細胞生存和代謝中發揮了什么作用。”利用乳腺癌和前列腺癌細胞系和轉化成癌細胞的人成纖維細胞，研究小組發現，阻斷鈣從內質網到線粒體的轉移，可減少ATP的生產，并誘導自噬，類似于在正常細胞中看到的。然而，他們也發現，雖然自噬對于正常細胞的生存來說是足夠的，但它對于癌細胞是不足的。這些細胞以大規模死亡作為回應，而它們的正常相對物則存活。給細胞提供通常用于線粒體中的代謝底物，可修復抑制線粒體鈣吸收的致命作用。Foskett解釋說：“這表明，細胞死亡是由受損的生物能量引發的。”

　　抑制IP3R通道的活性，可強烈抑制小鼠的黑色素瘤腫瘤生長。研究小組證實，腫瘤生長的抑制是由于壞死所致的細胞死亡，這發生在腫瘤細胞分裂的時候。當線粒體不能吸收鈣時，正常細胞沒有死，因為當它們的新陳代謝受損時，它們的生長會變慢，從而避免了與細胞分裂相關的死亡，而癌細胞繼續嘗試生長和分裂，并因此遭受死亡。

　　Foskett說：“我們的研究結果，揭示出了癌細胞對于鈣轉移的一種根本的和意想不到的依賴性——鈣通過IP3R通道轉移到線粒體，使其生存。癌細胞內的線粒體依賴于鈣。這種依賴性現在可以被認為是新的癌癥治療靶標。我們的研究表明，這種完全意想不到的藥物靶標，可以促使開發出新的藥物殺死癌細胞，特別是通過靶定內質網釋放的鈣離子和線粒體吸收的鈣離子。現在面臨的一個重大挑戰是，找到能做到這一點的藥物。”

　　原文：Selective Vulnerability of Cancer Cells by Inhibition of Ca2+ Transfer from Endoplasmic Reticulum to Mitochondria