透皮給藥系統未來3大研究方向進展

　　作為對療效有限傳統口服和靜脈注射的替代方法，經皮給藥（TDD）在腫瘤診治中顯示出巨大的前景。

　　在過去的十年中，由于天然聚合物具有良好的生物相容性、生物降解性和易得性，被設計成各種納米載體，為經皮給藥提供了更多的選擇。此外，對天然聚合物豐富的官能團進行表面功能化修飾，進而發展成有針對性和刺激反應性的功能材料，可以將藥物精確地輸送到腫瘤部位，并在特定刺激下釋放藥物。不僅可以提高腫瘤的治療效率，而且可以減少對正常組織的毒副作用。因此，開發基于天然聚合物的TDD（NPTDD）系統在腫瘤治療中具有很大的潛力。近日，來自西北農林科技大學的孫世國、大連理工大學的劉鳳玉教授團隊進行了用于腫瘤治療基于天然聚合物透皮給藥系統進展的相關綜述。研究成果以“Advances in Natural Polymer-Based Transdermal Drug Delivery Systems for Tumor Therapy”為題于近期發表在《Small》上。

　　本綜述概述了NPTDD系統的機制，如由透明質酸、殼聚糖、海藻酸鈉、纖維素、肝素和蛋白質制備的滲透增強劑、納米針、微針、水凝膠和納米纖維，以及它們在腫瘤治療中的應用。同時還概述了NPTDD系統在局部治療腫瘤方面的未來前景和當前的挑戰。

　　1. 通過皮膚引入藥物的途徑

　　皮膚覆蓋全身，為基于NPTDD系統的TDD提供了廣泛途徑。基于NPTDD的藥物通過皮膚滲透到皮膚深層一般有三種途徑：細胞內、細胞間和經皮途徑。細胞內途徑意味著藥物需要連續通過皮膚各層的細胞才能被施用。由于細胞結構的復雜性，藥物需要在親水/親油的環境中反復分布。此外，細胞中復雜的酶系統對藥物也有潛在的損害，所以對藥物結構有更高的要求。經皮途徑，即藥物通過某些皮膚附屬物的微通道，由于這些附屬物所提供的孔徑通道，在藥物的快速滲透方面有很大的優勢（特別是對于一些大分子藥物的經皮給藥），可以直接到達真皮。但這些附屬物只占SC面積的0.1%左右，也大大限制了藥物的透皮效率；細胞間轉運，是藥物透皮的主要途徑，藥物本身往往無法通過被動擴散穿透角質細胞間致密的脂質分子層。因此，借助NPTDD系統提高藥物的透皮效率至關重要。

　2. 天然聚合物的類型

　　天然聚合物是一類從動物、植物、微生物和藻類中獲得的天然活性物質，由于其良好的生物相容性和體內可降解性，在藥物輸送方面顯示出良好的應用前景。特別是，它們與皮膚的強粘附性和水合作用，以及藥物緩釋特性，使其在NPTDD系統中得到廣泛的應用。在本節中，主要介紹天然聚合物，如HA、殼聚糖、海藻酸鈉、纖維素、肝素和蛋白質。

　　3. NPTDD系統在輔助藥物透皮中的形式和機制

　　為了適應不同類別的抗腫瘤藥物的TDD，近年來已經開發了幾種形式的NPTDD策略。本節重點介紹不同形式的NPTDD系統開發和相關機制，如PEs、MNs、NPs、水凝膠和納米纖維。

　　4. NPTDD系統在腫瘤治療中的應用

　　近年來，NPTDD系統在腫瘤治療領域取得了長足進步。在NPTDD系統的幫助下，各種治療藥物通過皮膚到達腫瘤部位，不僅提高了藥物的利用率，而且有效避免了對正常組織的威脅。目前它們被廣泛用于腫瘤的局部治療，如黑色素瘤、乳頭狀瘤、膠質瘤、T細胞淋巴瘤和乳腺癌。

　　（1）黑色素瘤是一種高度侵襲性、早期轉移性、預后不良和致命的皮膚腫瘤。主要是由于皮膚表皮基底層的黑色素細胞惡性轉化。目前，各種NPTDD系統已經被開發出來，可以有效地促進藥物通過皮膚直接進入黑色素瘤部位。此外，黑色素瘤是一種免疫性惡性腫瘤，NPTDD系統也可以通過刺激皮膚中豐富的免疫系統來治療黑色素瘤。

　　（2）乳頭狀瘤也屬于表皮腫瘤。其病理特征主要表現為鱗狀表皮的異常增生，向外生長形成乳頭狀皮膚腫塊。乳頭狀瘤常發生在鼻腔、外耳道、咽、食道、乳腺等組織和器官。

　　（3）膠質瘤是一種常見的原發性惡性腦瘤，起源于中央神經上皮細胞。手術切除是治療這種疾病的主要方法。然而，膠質瘤的臨床治療通常會發現，由于手術切除不徹底，面臨著進展不理想和容易復發的風險。因此，NPTDD系統輔助藥物穿透血腦屏障進行化療或術后治療，有望成為根治膠質瘤的理想手段。

　　（4）T細胞淋巴瘤是一類異質性的非霍奇金淋巴瘤，起源于淋巴結、結外組織或皮膚。T細胞的惡性轉化和腫瘤的克隆增殖通過控制炎癥環境誘發腫瘤免疫逃逸微環境，這是腫瘤難以根除和預后不良的主要原因。提高NPTDD系統介導的淋巴靶向藥物輸送的效率和恢復人體對腫瘤的免疫反應，在抑制淋巴瘤的生長和轉移方面顯示出巨大的前景。

　　（5）乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，大多表現為乳腺上皮細胞在多種致癌因素的作用下失控增殖。腫瘤晚期可因腫瘤細胞的遠處轉移而導致多器官病變，直接威脅到患者的生命。研究表明，NPTDD系統在乳腺癌的臨床治療中具有巨大的應用潛力。

　　本節主要討論過去十年各種天然多聚物TDD系統介導上述腫瘤治療的一些成就，包括化療、光療、免疫治療、基因治療和聯合治療。

　　5. 總結與展望

　　NPTDD系統在腫瘤治療中的應用研究已經引起巨大關注。本綜述主要討論NPTDD系統的不同形式和機制，以及它們在腫瘤局部治療中的應用。目前，在NPTDD系統的設計方面已經做出了相當大的努力，不同類型的系統為化學治療、基因治療、光療、免疫治療等提供了更多的選擇。NPTDD系統協助藥物通過皮膚局部輸送到病變部位，可以有效提高藥物利用率，并通過避免首過效應減少對正常組織的毒副作用。此外，天然聚合物出色的生物相容性和生物降解性，也能夠排除將外部載體材料引入皮膚以及正常組織的威脅。特別是對于癌癥患者，NPTDD系統可用于直接向腫瘤部位輸送藥物以治療早期腫瘤，以及通過刺激皮膚中豐富的免疫系統來抑制腫瘤的入侵和遠端腫瘤。調查表明，目前的NPTDD系統能有效降低皮膚屏障，并在動物腫瘤模型中取得了顯著的治療效果。

　　盡管NPTDD系統在以前的研究中取得了可喜的進展，但要想進一步的臨床應用，還必須取得新的突破。

　　（1）天然聚合物的復雜提純過程大大增加了使用成本，而對天然聚合物體系在輔助藥物透皮方面的機制缺乏詳細的研究，因此給其設計和選擇帶來了大量的工作。

　　（2）此外，由于病人或正常/病理皮膚之間的特性差異很大，因此患者或正常/病理皮膚之間的屬性差異很大，導致聚合物的降解速度不同，不可避免導致藥物的早期釋放和對正常組織的毒性。

　　（3）NPTDD系統在治療一些淺表皮腫瘤方面顯示出一些優勢。然而，對于其他深入異質器官的腫瘤，NPTDD是否仍能取得比傳統給藥方法更好的治療效果，仍是個問題。

　　NPTDD領域的未來在于結合診斷和給藥模塊的智能可穿戴系統。目標是在保證藥物深層遞送的基礎上，實現治療藥物的精確按需遞送，避免對正常組織的毒副作用。因此，在接下來的研究中，應重點關注以下問題：

　　（1）保證NPTDD系統制備過程中的可重復性，是任何進一步應用的基礎。設計一種具有可控降解率的NPTDD系統，以克服不同患者皮膚的異質性。

　　（2）提高由NPTDD系統介導的藥物滲透深度，用于不同類型的腫瘤治療。最重要的是提高該系統對腫瘤的精確定位和智能釋放藥物的能力。

　　（3）隨著跨學科的發展，整合了系統靶向藥物學（STP）、生物傳感、可穿戴NPTDD設備和人工智能領域優勢的閉環可穿戴NPTDD系統亟待開發。它們將能夠精確地將藥物送到目標部位并按需釋放，促進個性化醫療時代的早日到來。