造血干細胞移植療法距離成為艾滋病克星還很遙遠

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近日，一份美國研究團隊的報告顯示，通過造血干細胞移植治療，一名女性艾滋病患者在停止艾滋病藥物治療后，長達14個月沒有檢測到艾滋病病毒，這無疑點燃了人類徹底攻克艾滋病的希望之火，但該療法要真正變為艾滋病的克星還有很長的路要走。

人類距離攻克艾滋病還有多遠？近日，一份來自美國研究團隊的報告似乎又讓這個距離縮短了一大步。報告顯示，一名來自紐約的女性艾滋病病毒（HIV）感染者通過CCR5Δ32/Δ32突變的臍帶血干細胞移植治療，在停止使用抗病毒藥物治療后14個月，體內依然檢測不出HIV。這名“紐約病人”也是繼“柏林病人”和“倫敦病人”之后，第三位通過造血干細胞移植“治愈”的艾滋病病人。

隨著“雞尾酒”療法的出現，如今艾滋病已經從無藥可醫的絕癥，轉變為可以控制但無法治愈的慢性病。此次造血干細胞移植療法在治療艾滋病方面的優異表現，無疑點燃了人類徹底攻克艾滋病的希望之火。中國醫學科學院血液病醫院造血干細胞移植中心副主任馮四洲教授表示，目前來看，通過造血干細胞移植治療艾滋病的療法要真正變為艾滋病的克星，還有很長一段路要走。

突變基因將艾滋病病毒擋在門外

這3名艾滋病病人都是在接受了CCR5Δ32/Δ32突變的造血干細胞移植后獲得“治愈”的。

為什么必須是CCR5Δ32/Δ32突變的造血干細胞呢？這就要從艾滋病的前世今生說起。

“艾滋病是由HIV感染造成的，HIV主要的攻擊對象是人體免疫系統中最重要的CD4+T淋巴細胞。”馮四洲介紹，HIV會在CD4+T淋巴細胞中不斷復制、增殖，同時還會殺死淋巴細胞搞破壞，導致CD4+T淋巴細胞大量減少，人體就會喪失免疫功能，從而引起嚴重的感染或是惡性腫瘤，最終導致死亡。

而HIV之所以能長驅直入進入CD4+T淋巴細胞，是因為在CD4+T淋巴細胞表面有CCR5或CXCR4兩種蛋白。它們就像為HIV打開了一扇入侵的大門。“當CCR5Δ32/Δ32這一基因發生突變時，能把入侵淋巴細胞的‘大門’鎖死，從而把HIV阻擋在‘大門’外，使其不能再破壞CD4+T淋巴細胞。”馮四洲說。

對艾滋病患者實施造血干細胞移植療法需要先讓患者接受超大劑量放療或化療破壞原有的免疫系統，殺死大量已感染HIV的免疫細胞，然后再通過回輸CCR5Δ32/Δ32突變的造血干細胞，重建正常造血和免疫功能。

“這種做法相當于摧毀了HIV存在的‘房間’，使之沒有生存的土壤。對于HIV的漏網之魚，也會因為回輸干細胞分化而來的CD4+T淋巴細胞鎖住了‘大門’，而無法進入新‘房間’。”馮四洲表示，久而久之，殘存的HIV也會因為沒有生存的環境而滅亡。

造血干細胞移植的治療方法，很好地解決了目前“雞尾酒”療法存在的HIV“野火燒不盡春風吹又生”的難題。馮四洲介紹“雞尾酒”療法通過聯合使用3種或3種以上的抗病毒藥物來提高治療效果，最大限度地抑制人體內HIV的復制。雖然它很好地解決了HIV感染者耐藥的問題，使之成為可控的慢性病。但“雞尾酒”療法無法清除干凈躲在免疫細胞內的HIV，因此一旦停止用藥，這些隱藏的HIV就會死灰復燃、卷土重來。

進行造血干細胞移植風險性很大

雖然目前已經有了3例成功“治愈”艾滋病的案例，但要想成為逃離艾滋病魔爪的幸運兒，依然需要闖過重重關口。

此次的“紐約病人”之所以接受造血干細胞移植手術，是因為她同時患有白血病和艾滋病，而“柏林病人”也同時患有白血病和艾滋病，“倫敦患者”則是同時患有霍奇金淋巴瘤和艾滋病。

“造血干細胞移植目前主要用于治療惡性或嚴重的血液疾病，而且屬于非常治療手段，并不是常規治療。”馮四洲解釋，這是因為，造血干細胞的移植本身就存在很大的風險。

首先在移植前要進行預處理，把體內所有白細胞都殺死，此時人體的免疫功能幾乎為零。如果HIV感染者的CD4+T淋巴細胞本身數量就很低，身體的各項機能都很差，那么此時非常容易發生感染。即使住進了百級層流無菌病房，由于人腸道等器官也存在細菌，因此一旦發生嚴重感染，有可能危及生命。

根據公開資料顯示，這位64歲的女性艾滋病患者在被診斷患上急性髓性白血病時，她已經接受了4年的抗逆轉錄病毒（ART）治療以控制體內的HIV，并且一直控制得不錯。

即使不出現嚴重感染，還需要過排異關。造血干細胞移植后排異反應和并發癥的發生率較高，存在一定的危險性。和骨髓移植相比，臍帶血干細胞適應性更強，排異反應等并發癥的發生率相對較少。

“造血干細胞移植對于患者來說是把雙刃劍，對于醫生來說，不到無路可走的境地，是不會推薦患者進行移植的。”馮四洲舉例，比如慢性粒細胞白血病，患者通過服藥，10年生存率能達到94%，而進行骨髓移植1年后，生存率只有80%左右。

此外，也是非常重要的一點，用來進行移植的造血干細胞要具有CCR5Δ32/Δ32突變。有統計表明，大約只有1%的歐洲人口有著CCR5Δ32/Δ32突變（野生型突變），非洲人中為零，亞洲僅少量人口擁有突變，中國鮮有發現。

因此對于大多數艾滋病患者來說，既要和極小部分天生免疫艾滋病的人配型成功，又要冒極大的并發癥風險，放手一搏，顯然對于大多數人來說這不是一個最佳的選擇，相比之下，每天按時吃抗艾藥對于患者壽命的延長更為有效。

尚不能作為艾滋病常規療法

既然找到野生型CCR5Δ32/Δ32突變的機會微乎其微，那么是否可以通過人為干預，幫助CCR5Δ32/Δ32發生突變呢？

科學家們也的確在考慮使用人工編輯的方法改造CCR5Δ32/Δ32基因，早在2019年北京大學—清華大學生命科學聯合中心的鄧宏魁教授就將CRISPR-Cas9基因編輯技術用于治療艾滋病和白血病的臨床研究。

有“基因魔剪”之稱的CRISPR-Cas9基因編輯系統能夠對基因組中幾乎任何序列進行特異性編輯。

“但是，目前通過基因編輯技術制造CCR5Δ32/Δ32突變會面臨很多難題。”馮四洲舉例，比如，基因編輯最常見的問題是“脫靶效應”，這可能會破壞其他功能基因從而帶來嚴重后果。此外，在目標位點附近引起基因組產生較大結構突變，也會引起不可預見的風險。

通過CRISPR-Cas9基因編輯技術產生CCR5Δ32/Δ32突變的干細胞的另一個難點是編輯效率不足10%，HIV仍然可以通過大部分未被成功編輯的正常型CCR5進入人體淋巴細胞，從而導致感染。“即使在體外能做到CCR5百分之百的編輯效率，造血干細胞在進入體內后也面臨許多不確定的因素，可能導致細胞發生改變。”馮四洲解釋，也就是說，我們不一定能保證移植后的CCR5這扇門永遠被封死，會不會又出現沒有發生CCR5Δ32/Δ32突變的細胞。

國際艾滋病協會候任主席沙龍·勒溫（Sharon Lewin）也表示，造血干細胞移植不是治愈艾滋病可行的大規模策略。

而且，目前HIV抗病毒治療方法成熟有效，感染者堅持規范的抗病毒治療，能夠基本重建免疫功能，可以活到預期的正常壽命，相對于干細胞移植來說，HIV抗病毒治療方法性價比更高更安全。

不過此次“紐約病人”艾滋病的成功“治愈”也讓大家看到造血干細胞移植治療各種疾病的廣闊前景。