遺傳發育所曹曉風團隊開辟水稻表觀遺傳研究新方向

　　DNA測序技術發明之后，科學家們認為自己可以通過DNA全基因組測序解析生命的全部密碼。漸漸的，他們發現有些重要信息并不編碼于DNA序列里面，即便基因序列沒有發生變化，生物體的表型也可以改變。這種研究被稱為“表觀遺傳學”，繼傳統遺傳學之后，表觀遺傳學如火如荼地發展起來了。

曹曉風供圖

　　中科院院士、中科院遺傳與發育生物學研究所（以下簡稱遺傳發育所）研究員曹曉風和她的團隊花了11年時間，開辟了水稻表觀遺傳研究的新方向，在組蛋白甲基化、小RNA調控植物生長發育和轉座子活性的機制研究領域取得了一系列系統性原創成果。相關成果獲得了2019年度國家自然科學獎二等獎。

　　另起爐灶

　　2003年6月，曹曉風從美國加州大學洛杉磯分校來到中科院遺傳發育所，作為表觀遺傳學研究領域很有實力的一位新秀，她在國內的研究卻是在一間臨時騰出來的玉米儲藏室起步的。

　　那時，國內的植物表觀遺傳學研究才剛剛開始。條件艱苦不算什么，另起爐灶、改變方向才是難上加難。

　　獲獎團隊成員、遺傳發育所副研究員劉春艷介紹，表觀遺傳主要包括了三種重要的機制，DNA甲基化、組蛋白修飾和小RNA調控。DNA甲基化不僅是當時國際上研究的主流，也是曹曉風已經站穩腳跟的方向。可為了與美國導師的研究工作更有區分度，曹曉風選擇了“人煙稀少”的地方，從頭開始。

　　組蛋白甲基化是組蛋白修飾中最為重要也是最為復雜的一種修飾，在維持染色體功能以及各種細胞生理活動的調控過程中發揮著重要作用。組蛋白甲基化過程是由甲基轉移酶來完成的。圍繞植物組蛋白甲基化是如何生成的問題，曹曉風選擇的第一個突破口，就是建立和優化純化手段，從花椰菜中分離純化植物組蛋白甲基轉移酶。

　　回國近半年，曹曉風經過反復嘗試、失敗、調整、優化，終于建立了甲基轉移酶純化體系，為后續一系列甲基轉移酶的純化奠定了基礎。

　　“曹老師說，那天晚上她終于睡了回國之后的第一個安穩覺。”劉春艷回憶道。

　　可緊接著，一個新的挑戰又接踵而至。

　　先前科學家認為組蛋白的甲基化作用是穩定而不可逆的，但2004年，在哺乳動物中發現了這一過程是可逆的，起關鍵作用的就是去甲基化酶。

　　這是一個令人欣喜的發現。于是，曹曉風把目光投向了植物組蛋白甲基化去除這一表觀遺傳調控的重要機制上。獲獎團隊成員、遺傳發育所研究員陸發隆表示，他們花了2年時間先建立起了植物體內組蛋白去甲基化酶活性檢測體系，最終鑒定了首個植物H3K27me3去甲基化酶REF6，并指出其不是哺乳動物中H3K27me3去甲基化酶的直系同源物，這也改變了學界過去的猜想。

　　這項研究闡明了組蛋白甲基化調控基因表達和植物發育的機理，填補了組蛋白修飾調控機制方面的一個空白。

　　為轉座子“正名”

　　就一個團隊的長遠發展而言，布局大方向中不同的小研究方向，保持研究體系的完整性很重要。曹曉風并沒有“把所有雞蛋放在一個籃子里”。

　　在組蛋白甲基化研究的同時，曹曉風團隊在國際上率先開展了作物小分子RNA的研究。他們明確了負責小分子RNA加工的關鍵酶DCL蛋白家族成員在各種小分子RNA生物合成途徑和控制水稻重要農藝性狀中的功能，揭示了小分子RNA對水稻生長發育的調控作用。

　　隨著研究的深入，他們發現轉座子是小分子RNA的重要來源，人類45%的基因組由轉座子來源的重復序列構成。可在過去，轉座子一直被認為是垃圾DNA。因為不知道什么時候，它們就會從基因組的一個位置跳到另一個位置，破壞重要基因。

　　歷史上享有盛譽的女科學家麥克林托克因在玉米中發現轉座子而獲得1983年諾貝爾生理學和醫學獎。不過，她提出的“轉座子調控元件”假說始終沒能在基因組水平上得到證實。

　　曹曉風團隊的研究發現，水稻中大量散布于基因附近的MITE類轉座子可產生小RNA，并精細調控旁側基因的表達。“我們首次在全基因組水平上證實了麥克林托克的假設，指出小RNA可以和轉座子互為影響，從而調控周圍基因的表達。”劉春艷說，轉座子并不是垃圾DNA，它在生物進化和環境適應性中扮演了很重要的角色，這也為從表觀遺傳角度進行作物分子育種提供了新的線索和手段。

　　有意思的是，研究之初，團隊的這兩個方向是相對獨立的。中科院院士李家洋在接受《中國科學報》采訪時表示，隨著工作的深入，曹曉風團隊發現水稻中小分子RNA和組蛋白甲基化還有著內在的相互調控關系，植物組蛋白甲基化在調控轉座子沉默中發揮著重要作用，“其實這是一個完整的表觀遺傳調控機制的不同方面”。

　　李家洋評價，曹曉風團隊在該領域的一系列系統性原創成果不僅為進一步揭示表觀遺傳調控機制在植物生長發育和環境響應中的功能打下基礎，也開辟了水稻表觀遺傳學研究的新方向，引領了學科的發展，為從表觀遺傳層面研究作物重要農藝性狀奠定了堅實的基礎。

　　育人之道

　　陸發隆是最早加入曹曉風團隊的學生之一，當年，正是通過組蛋白甲基化與去甲基化這項研究，讓他迅速成長為了可以獨當一面的科研人員。

　　在他看來，導師選擇了一個全新的方向，也意味著培育一支全新的科研隊伍。“曹老師的學生中在國內外擔當教授的已有十四五位之多，這對一個建成16年的實驗室來說，很不容易。”

　　曹曉風的育人理念總是被學生們津津樂道。陸發隆告訴《中國科學報》：“她尊重每個人的特點，給我們極大的科研自由度，愿意放手讓我們去做。這不僅培養了學生獨立做科研的能力，也釋放了學生的主動性、積極性，從而提升學習效果。”

　　她一直倡導一種開放的科研文化。“曹老師十分看重學術同行的交流，也鼓勵學生多參加學術會議，學會自我表達，捕捉哪怕還不夠成熟的新知識、新想法。某種意義上，這比看文獻更能快速了解領域內的科研新趨勢。”劉春艷還記得，相關或跨學科領域的專家常常被邀請來實驗室，“尤其在我們的一些研究處于萌芽或者進行到一半的關鍵時期，為我們提供建設性意見，幫助我們打開思路”。

　　1月10日上午，國家科學技術獎勵大會結束后，曹曉風就馬不停蹄趕回遺傳發育所，參加基因組生物學研究中心學術年會。在陸發隆心里，即便過去這么多年，那個當年經常夜里不回家，在沙發上醒來就投入研究的曹曉風，依然是實驗室最用功的那個科學家。