三核甘酸動態突變
小腦性共濟失調病理改變主要表現小腦、脊髓和腦干變性，故又稱為脊髓小腦性共濟失調(SCA)，根據臨床特點和基因定位分為SCA1～21種亞型，屬于三核甘酸動態突變。三核甘酸動態突變：是由于DNA中的堿基重復單位拷貝數不穩定擴增而導致。正常情況下重復單位拷貝數有一定限制，而在動態突變下，則大大增加。如在SCA一1中，重復單位拷貝數為39—91，而正常僅為6—44。動態突變中的重復單位片段大小從3 個堿基到33個堿基長短不等。動態突變有如下特點：重復單位拷貝數與發病年齡成反比，與疾病嚴重程度成正比，這是動態突變具有遺傳早現的特點的原因；動態突變根據是發生在外顯子和內顯子而分為兩類，前者如SCA，后者如FRAD，后者又根據是否在翻譯區而分為兩型，前一型擴增的重復單位拷貝數在一百以內，后一型則無限制，可達數千；重復順序均是(CAG)1\"1。CAG拷貝數異常擴增，由于這些擴增的CAG短串聯重復序列都編碼多聚谷氨酰胺鏈，且致病的重復次數約為40次，因此可推測不同的亞型有相似的發病機制。SCAs基因突變改變蛋白的性質，使之無法被正常加工，異常加工的片斷與一種參與非溶酶體降解的缺陷蛋白泛素 (ubiquitin)結合，共同以蛋白酶體(protease)的復合體形式轉運至核內，推測這種核內蛋白聚集可影響細胞核的功能。每種SCA亞型基因位于不同的染色體，有不同的大小和基因突變部位，例如，SCA1基因位于染色體6q22-23，基因組跨度450Kb，cDNA長11Kb，含9個外顯子，編碼816個氨基酸殘基組成ataxia-1蛋白，該蛋白位于細胞核，CAG突變位于8號外顯子，擴增拷貝數為40～83，正常人為6～38。 SCA3(MJD)是我國最常見的SCA亞型，基因位于14q24.3-32，至少含4個外顯子，編碼960個氨基酸殘基組成ataxia-3蛋白，分布在細胞質中，CAG突變位于4號外顯子，擴增拷貝數為61～89，正常人為12～41。由于CAG重復擴增發生在基因的編碼區，這種突變使目的蛋白獲得了某種新的功能，導致目的蛋白在核內吸引多種成分形成包涵體。這些包涵體過度沉積，致多種細胞因子及代謝通路激活，最終導致細胞凋亡、神經元變性。病理觀察發現。核內包涵體中有蛋白水解酶、分子伴侶、半胱氨酸天冬氨酸酶等多種成分，因而推測蛋白水解酶通路、凋亡途徑均參與了此類疾病的發病，其中泛素一蛋白酶體系和半胱氨酸天冬氨酸酶在此類疾病發病中的作用得到了證實。Friedreich型共濟失調(FRDA)基因產物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心臟及肝臟等細胞線粒體內膜，導致線粒體功能障礙而發病。重復擴增愈多，發病年齡愈早。肉眼可見脊髓變細，胸段明顯；鏡下顯示后索、脊髓小腦束和皮質脊髓束變性，后根神經節和Clarke柱神經元丟失，周圍神經膠質增生，腦干、小腦和大腦受累較輕。心臟因心肌肥厚而擴大。
DNA修復缺陷
與DNA修復有關的共濟失調有毛細血管擴張共濟失調（AT）、著色性干皮病(xP)、Cockayne綜合征。AT有復雜的進展性神經綜合征，毛細血管擴張，免疫缺陷，其中體液免疫和細胞免疫都有缺陷。在化驗中，發現有低丙種球蛋白血癥，血清中選擇性IgA、IgE、IgG減少或缺乏，外周血淋巴細胞數量減少及功能異常，有胸腺、淋巴結和扁桃體萎縮，說明該病有免疫器官的萎縮和為什么易于發生感染的原因。皮膚成纖維細胞培養后經射線照射證實 DNA修復功能有缺陷，對AT具有確診意義。XP與AT一樣，屬于DNA修復缺陷所致的IAS綜合征。Cockayne綜合征有體格、精神發育延遲，共濟失調，耳聾，視網膜色素病，光感性皮炎，容貌具有體征性—鼻大、耳大、頜部突出、跟凹陷。盡管SCA有共同的基因突變機制，導致各亞型臨床表現雷同，但仍有差異，如有的伴眼肌麻痹，有的伴視網膜色素變性，病理損害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也參與發病。