近年來，隨著分子診斷技術的不斷進步，心血管病基因檢測越來越受到重視，并被廣泛應用于臨床。基因檢測可為多種遺傳性心血管病（如心肌病、心律失常、胸主動脈瘤/夾層和家族性高膽固醇血癥等）的臨床管理提供有用信息（表1），除輔助診斷、篩查家屬以及指導生育外，還可在不同程度上指導患者治療。本文節選自2020年美國心臟病協會（American
Heart Association,
AHA）發表的遺傳性心血管病基因檢測科學聲明[1]，總結了目前心血管醫學領域中的最佳基因檢測實踐病種，并匯總了該領域發布的相關指南與專家共識[2-9]，以期為致力于遺傳性心血管病的臨床醫生和其他專業人士提供幫助與指導。在探索精準醫學的道路上，人們逐漸認識到基因檢測方法在不斷演變和進步，精準醫學的臨床實踐也在隨著人們認知的加深而逐漸發生變化。
2018年美國心力衰竭協會在其發布的心肌病指南[2]中提出了若干建議：首先，對于所有原發性心肌病患者，均應詢問至少3代家屬的家族史；第二，對于高危一級親屬，建議進行心肌病臨床篩查；第三，具有遺傳因素導至的、家族性的或其它無法解釋的心肌病，應轉診至專家中心。對于所有心肌病患者和家屬，都建議進行遺傳咨詢。專家組建議，對所有已知形式的心肌病都建議做基因檢測（表2中列出了心肌病相關的部分基因）。在一個家庭中，應對表型最為明確的患者進行基因檢測，如果檢出致病或可能致病變異，則對相關家屬進行級聯基因檢測。如果是患有心肌病的嬰兒，除了常規新生兒篩查外，還應進行專項評估，如基因檢測、綜合征或代謝異常的評估等，因為有可能會進行特異性干預或治療。2019年ClinGen專家組對于肥厚型心肌病相關的57個候選基因進行了評估[9]，鑒定出8個有充足證據的明確基因以及3個中等證據的基因（表2）。另外，有12個綜合征相關的基因，明確與孤立的左室肥厚有關（表2）。因此，臨床對于肥厚型心肌病患者的基因檢測應至少包括這些基因。目前，ClinGen已發布MYH7基因特異性的變異解讀標準[6]，而對于其它肥厚型心肌病基因，則仍參照2015美國醫學遺傳學與基因組學學會（American
College of Medical Genetics and
Genomics，ACMG）變異解讀標準和ClinGen提供的通用建議。ClinGen尚未發布對于其它心肌病（如擴張型心肌病和心律失常性心肌病）基因的評估報告和特異性變異解讀標準。2018年美國心力衰竭協會和ACMG文件均強調，考慮到患有嚴重心力衰竭的老年患者，特別是黑人患者(10%攜帶TTR
p.Val142Ile等位基因)中TTR突變率較高，且存在針對淀粉樣變性的新療法，因此有必要對限制性心肌病患者進行TTR基因檢測以診斷轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性[2,
3]。
2011年美國心律學會/歐洲心律協會專家共識[4]對心律失常基因檢測提出了最新的系統性評估。該共識主要涵蓋以下幾種疾病：長QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感性室速，以及進行性心臟傳導疾病（基因列于表2）。共識建議對這些疾病患者的家庭成員和表型陽性的相關親屬，進行級聯基因檢測。共識還指出，對于QTc間隔>480毫秒（青春早期）或>500毫秒（成年）的無癥狀特發性QT延長患者，以及臨床強烈懷疑長QT綜合征或兒茶酚胺敏感性室速的患者，建議進行基因檢測。而對于僅有一項檢查提示患有以上疾病的患者，基因檢測可能有用，可以考慮，但對于孤立性2型或3型Brugada樣心電圖改變的患者，并不能診斷為Brugada綜合征，此時不建議進行基因檢測。美國心律學會/歐洲心律協會專家共識還對院外心臟驟停幸存者和不明原因猝死尸檢的基因檢測做了闡述。對于心臟驟停幸存者，如果臨床懷疑是某種特定類型心肌病或離子通道病，則可以進行基因檢測；如若不是，不建議基因檢測。對于尸檢，建議收集組織樣本以備將來可能進行基因檢測，至于選擇何種基因檢測，應以尸檢結果作為指導，如果可能，還應結合存活家屬的臨床檢查結果。對于這兩種情況，如果先證者檢出了遺傳病因，則建議對其家庭成員進行級聯基因檢測。對于房顫，不建議進行任何基因檢測，盡管最近有文獻報道認為部分患者中基因檢測有效。2019年ClinGen
Brugada專家組對心律失常綜合征相關的21個基因進行了重評估，結果顯示，僅有SCN5A具有充足證據支持其為致病基因[7]。其它基因變異不應用來指導臨床決策，盡管在研究背景下檢測其它基因可能有用。2020年，ClinGen
LQT專家組對17個LQT相關基因進行了重評估[26]，結果認定其中3個基因——KCNQ1，KCNH2和SCN5A具有明確證據支持其可引起典型LQT，以及另外4個基因——CALM1，
CALM2， CALM3，TRDN，具有明確或強證據支持其可引起非典型LQT。
2018年ClinGen專家組總結了可引起高度外顯遺傳性胸主動脈瘤/夾層（heritable
thoracic aortic aneurysm and dissection,
HTAD）（伴有或不伴綜合征表現）的11個基因（表2）的證據[8]。另外8個基因（表2）具有明顯證據支持其與HTAD風險有關，也常被納入市售主動脈病基因檢測試劑盒中。多數具有馬凡綜合征或Loeys-Dietz綜合征表現的HTAD家庭，攜帶這些基因的致病突變。鑒定出致病基因可提供臨床可操作的信息，如相關臨床疾病、主動脈病臨床表現（年齡，夾層還是動脈瘤），有/或擴張時發生夾層的風險，其它部位血管疾病的風險等[27]。例如，攜帶ACTA2致病變異的患者發生與血管閉塞性損傷和煙霧病有關的早發中風或心肌梗死的風險增高[28]。2010年美國心臟協會/美國心臟病學會發布HTAD管理指南[10]，推薦對患者進行基于基因特異性風險的個體化診療和預防性干預。無綜合征表現的THAD家庭中，約有70%會出現臨床基因檢測陰性的情況，這提示還有更多基因有待發現。因此，對于臨床檢測這些基因呈現陰性的HTAD家庭，可考慮轉至研究中心繼續探索新基因。
家族性高膽固醇血癥（FH）基金會組織專家組，撰寫并發布了FH臨床基因檢測專家共識[5]。共識中推薦對FH患者進行基因檢測（LDLR，APOB，PCSK9，以及與患者表型相符的其它基因）。共識強調，對于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）水平持續升高、有早發冠狀動脈病史、高膽固醇血癥家族史或早發冠狀動脈疾病家族史的患者，應為其提供基因檢測服務（表3）。如果先證者檢出了FH基因上的致病變異，則應對其所有高危家屬進行級聯基因檢測。FH基因檢測有助于提高FH診斷率、對家屬進行更有效的級聯檢測、早期開始治療，以及更為精準的危險分層[5]。
臨床遺傳學檢測正處于快速發展期。對檢出變異致病性的準確分類仍是臨床遺傳學實踐的一個突出挑戰。不斷修訂完善基因特異性變異分類標準，以及基于實驗室的中通量或高通量功能學研究[29,
30]，都將有助于對變異進行可靠的解讀。隨著人們認知的加深，本聲明也可能會有所更新。本文聚焦于單基因心血管遺傳病，而未包含復雜的多基因遺傳病。但越來越多的證據表明[31,
32]，我們現在所認為的單基因疾病，也可能是寡基因遺傳病，有1個或1個以上的致病基因，同時存在其它變異影響疾病嚴重程度。新近對于復雜心血管病如冠狀動脈疾病、房顫等的多基因危險評分研究結果[33,
34]提示，人群中極少比例的人具有極端評分，其患病風險較普通人高幾倍，效應與單基因疾病相當。此類信息是否可操作，對于患者臨床管理是否有意義，還有待于進一步的研究，但隨著基因分型和測序技術的費用下降，將多基因風險評分整合到常規臨床實踐中已成為可能，在今后的研究中基因檢測在此領域的應用將會有更蓬勃的發展。
注：本文來源于《臨床實驗室》雜志2021年第5期“分子診斷”專題
