邵峰系統介紹細胞焦亡的分子機制

　　gasdermins是最近發現的致孔蛋白效應蛋白家族，可引起膜通透性和細胞凋亡，這是一種裂解性促炎性細胞死亡。 gasdermins含有通過柔性接頭連接的細胞毒性N末端結構域和C末端阻遏物結構域。 這兩個結構域之間的蛋白水解切割釋放了對細胞毒性結構域的分子內抑制作用，使其能夠插入細胞膜并形成大的寡聚孔，從而破壞了離子穩態并誘導了細胞死亡。 gasdermins誘導的細胞凋亡在許多遺傳性疾病和（自體）炎癥性疾病以及癌癥中起著重要作用。

　　2019年11月5日，NIBS的邵峰在Nature Reviews Immunology 在線發表題為”The gasdermins, a protein family executing cell death and inflammation“的綜述文章，在這篇綜述中，討論了gasdermins研究的最新進展，重點是控制gasdermins誘導的膜通透性的gasdermins活化，孔形成和功能后果的機制。

　　隨著知識的進步，對gasdermin活性的藥理調節可能成為治療具有炎性成分的不同疾病的必不可少的潛力。特定Gasdermin阻滯劑的特性鑒定才剛剛開始，并驗證了細胞焦亡是可行的藥物靶標。在許多體內模型以及臨床試驗中，已經證明了用化學抑制劑或阻斷抗體來阻斷炎性體–IL-1途徑的臨床意義，并且已經批準了針對IL-1的阻斷抗體可用于治療自發炎和慢性炎性疾病。新型Gasdermin阻滯劑的開發，將為開發針對炎癥性疾病的新型療法鋪平道路。

　　gasdermin基因家族最早在2000年代初被報道為候選基因，在小鼠中引起數種脫發樣皮膚突變。 名稱gasdermin是基于gasdermin A（GSDMA）蛋白在小鼠胃腸道和皮膚上皮中的排他性表達譜。 早期研究還指出，gasdermin在其N末端區域與耳聾性常染色體顯性非綜合征性感覺神經5（DFNA5）具有很強的序列相似性，該蛋白在1998年與人的常染色體顯性非綜合征性聽力損失有關。 基于這種同源性，鑒定了其他幾個gasdermin家族成員和gasdermin樣蛋白，目前該家族包含人類中的六個旁系同源基因：GSDMA，GSDMB，GSDMC，GSMDD，GSDME（也稱為DFNA5）和PJVK（也稱為 DFNB59）。

gasdermin蛋白家族

　　基于序列同源性鑒定了均顯示差異組織表達的gasdermin家族成。然而，這些蛋白質的確切生物學功能在超過15年的時間里仍然未知。盡管如此，與細胞活力和炎癥的初步聯系在鑒定后不久就開始出現。例如，據報道，Gsdma3（編碼小鼠GSDMA3）中總共有9個突變導致脫發，并引起小鼠干細胞耗盡，角化過度和炎癥。另一方面，Gsdma3的刪除并沒有引起任何可辨別的皮膚表型，表明這些突變賦予了功能增強。這些研究表明，人GSDME的突變，C末端截短形式的表達引起酵母細胞的細胞周期停滯和人細胞的（凋亡）死亡。但是，尚不清楚gasdermin是否是細胞死亡程序的組成部分，以及這些蛋白質控制哪種類型的細胞死亡仍不清楚。

Gasdermin D在經典和非經典炎癥小體激活中的作用

　　2015年，兩項獨立研究揭示了gasdermin功能的機制。 這些研究確定了GSDMD是細胞焦亡的唯一執行者。 自從這一發現以來，大量文獻開始描述gasdermin在炎癥小體生物學，細胞死亡及其他方面的功能。 在這篇綜述中，研究人員討論了有關gasdermin激活和調節，gasdermin孔的組裝以及gasdermin蛋白家族與凋亡相關的生物學功能的最新見解。

“凋亡”胱天蛋白酶激活gasdermin

　　顯然，這些研究僅觸及冰山一角，而在未來的幾年中，gasdermin家族將成為免疫，癌癥治療及其他領域的重要角色。然而，許多問題仍然沒有答案。例如，至關重要的是要了解激活不同gasdermin的機制，哪種細胞類型會產生這些活性gasdermin，以及它們將引起什么生物學效應。尚不清楚不同的gasdermin是否會引起不同的作用（尤其是GSDMB和GSDMC的功能尚不清楚），以及所有的gasdermin是否在炎癥和宿主抵抗微生物感染方面具有功能。

gasdermin孔形成和細胞凋亡的免疫學結果

　　隨著知識的進步，對gasdermin活性的藥理調節可能成為治療具有炎性成分的不同疾病的必不可少的潛力。特定Gasdermin阻滯劑的特性鑒定才剛剛開始，并驗證了細胞焦亡是可行的藥物靶標。在許多體內模型以及臨床試驗中，已經證明了用化學抑制劑或阻斷抗體來阻斷炎性體–IL-1途徑的臨床意義，并且已經批準了針對IL-1的阻斷抗體可用于治療自發炎和慢性炎性疾病。新型Gasdermin阻滯劑的開發，將為開發針對炎癥性疾病的新型療法鋪平道路。