NLRP3(含NLR家族Pyrin域蛋白3) 是一種細胞內感應器，可以檢測到廣泛的微生物基序、內源性危險信號和環境刺激物，從而導致NLRP3炎癥體的形成和激活。NLRP3炎癥體在抵御宿主感染和無菌炎癥中起著重要作用。NLRP3炎癥體的激活受到去泛素化機制的嚴格調控，但關于泛素化如何抑制NLRP3活性知之甚少。
gp78是一種膜結合的E3連接酶，通常與胰島素誘導基因1(Insig-1)相關，在多種生物事件中發揮關鍵作用，包括膽固醇合成，抗病毒免疫等，但其在炎癥中的作用仍不清楚。在這里，研究者揭示了gp78/Insig-1在抑制NLRP3炎癥部分激活中的關鍵作用。
近日，浙江大學醫學院的 研究人員在Cell Death & Differentiation雜志上發表了題為“Ubiquitination of NLRP3 by gp78/Insig-1 restrains NLRP3 inflammasome activation 《Gp78/Insig-1泛素化NLRP3抑制NLRP3炎癥體激活》”的文章，該研究確定了gp78介導的NLRP3泛素化是一種抑制炎癥小體激活的調節機制，并強調NLRP3泛素化是炎癥性疾病潛在的治療靶點。
為了研究gp78在炎性小體激活中的作用，研究者首先使用髓樣細胞特異性基因(Lyz2-cre)系統產生了骨髓細胞特異性缺失gp78的小鼠，結果觀察到Gp78缺失增強巨噬細胞NLRP3炎性小體激活，雖然gp78特異性地干擾NLRP3炎癥小體的激活步驟，而不影響其基本成分的表達。
此外，在機制方面研究者發現內質網膜蛋白胰島素誘導的基因1 (INSI -1)是gp78與NLRP3相互作用和gp78介導NLRP3泛素化所必需的。另外在細胞水平上，研究者發現骨髓細胞缺乏gp78或insig-1可導致體內NLRP3炎癥體依賴性炎癥的加劇，包括脂多糖誘導的全身炎癥和鋁誘導的腹膜炎。
Gp78抑制炎癥小體激活過程中NLRP3的寡聚和亞細胞轉位
本研究提示，通過泛素化調控NLRP3活性可能是避免不必要激活的關鍵步驟，提示NLRP3泛素化是治療NLRP3炎性小體依賴性炎癥疾病的一個有希望的靶點。總之, 在本研究中研究人員揭示了E3泛素連接酶gp78在巨噬細胞中作為NLRP3炎癥小體激活的重要抑制因子的作用。NLRP3炎癥小體必須被有效激活，以保護宿主免受感染和無菌性炎癥，但激活必須被控制，以防止過度炎癥及其有害后果。