重編程再生造血干細胞樣細胞，中科院有新圖譜

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇課題組研究實現在體重編程再生造血干細胞樣細胞。相關研究近日在線發表于Cell Proliferation。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院博士生黃德浩和中山大學醫學院副研究員趙乾皓為該論文共同第一作者，博士后胡房曉和王金勇研究員為共同通訊作者。該研究獲得實驗血液學國家重點實驗室程輝團隊的支持與幫助。

該研究首次揭示了Hoxb5可以體內高效誘導多能造血祖細胞（Multipotent blood progenitors, MPP）重編程為具有造血干細胞樣（HSC-like）的新型細胞，證明這種HSC-like的細胞可以實現在動物上三次系列移植，且具有在體內重建多譜系長期造血的能力。

MPP由造血干細胞（Haematopoietic stem cells, HSC）分化而來，能夠迅速分化產生所有成體血液譜系細胞，是維持造血穩態和應激造血的關鍵祖細胞。和HSC不同的是，MPP失去自我更新的能力，但增殖分化能力強大，數量也多。HSC數量稀少的問題一直是臨床治療疾病的一大障礙，因此逆分化誘導MPP快速產生新的HSC是一個快速捷徑，一直是血液再生領域的研究熱點之一。

王金勇課題組長期研究造血譜系命運重編程和再生，前期研究發現Hoxb5可以將ProB細胞在體轉分化為T細胞譜系，Runx1和Hoxa9可以誘導多能干細胞高效分化為T細胞免疫譜系，Lhx2,Hoxa9和Runx1三因子組合可以誘導多能干細胞高效分化為B細胞免疫譜系。本研究在上述工作基礎上，發現在MPP細胞背景中基因工程表達外源Hoxb5轉錄因子，可以在動物體內誘導產生HSC-like細胞，并且分化產生整個成體造血和免疫系統。

王金勇課題組基于條件性表達Hoxb5蛋白的基因編輯小鼠模型Mx1cre/RosaLSL-Hoxb5-EGFP/+（C57BL/6背景，CD45.2株）和野生型的移植受體小鼠（C57BL/6背景，CD45.1株）完成了此項研究。首先將條件性表達Hoxb5基因的模型鼠（CD45.2株）骨髓中的野生表型MPP移植到CD45.1株的野生型小鼠中，通過多聚胞苷酸啟動MPP中的Hoxb5表達，驅動細胞命運在體重編程，產生一類表型為CD11b和CD48表面標記陽性的HSC-like細胞（CD11b+CD48+SK），但天然HSC沒有這種表型。CD11b+CD48+SK細胞擁有了HSC的特性：能夠和HSC一樣進行自我更新；能夠分化為全譜系的成體血液細胞；能夠進行系列移植，在體內實現長期造血。

在單細胞轉錄組特性上，使用UMAP對四個細胞群（天然成體HSC、天然成體MPP、胎肝HSC和CD11b+CD48+SK細胞）進行無偏聚類分析，發現CD11b+CD48+SK細胞保持了多能造血祖細胞的身份印記，還擁有了胎肝時期的造血干細胞部分特征，和胎肝時期的造血干細胞類似，處于旺盛的細胞增殖分裂狀態。此外，該研究沒有發現Hoxb5導致成瘤的證據。

該研究為開發替代傳統骨髓移植細胞來源提供了新的思路。