重要癌癥靶標三維結構獲解析

　　上海科技大學iHuman研究所徐菲課題組與復旦大學、美國南加州大學和斯克瑞普斯研究所等單位合作，解析了重要癌癥靶標人源Smoothened受體的多結構域晶體結構，分辨率達到2.9埃（1埃=10-10米），相關成果日前在線發表于《自然—通訊》。

　　Smoothened受體是Hedgehog信號通路中的關鍵因子，在胚胎發育、成體干細胞調控及眾多腫瘤的發生和發展過程中起著關鍵作用，是許多癌癥藥物研發的重要靶標。因此，揭示該受體的多結構域三維精細結構，對研發靶向Smoothened受體的新型抗腫瘤藥物至關重要。

　　研究人員在Smoothened受體的結晶實驗中使用了專門設計的、能穩定受體多結構域的小分子配體TC114。在進行了一系列蛋白表達、純化及結晶條件的優化之后，最終獲得了高質量的Smoothened蛋白晶體，從而成功解析了該受體的三維結構，并揭示了多結構域之間精細的組裝機制。研究同時發現，除了富含半胱氨酸的胞外結構域和目前藥物研發瞄準的跨膜結構域外，兩者之間還存在具有藥物開發潛力的鉸鏈區，值得在后續藥物研發中深入發掘。

　　論文主要通訊作者徐菲表示，Smoothened受體屬于G蛋白偶聯受體中的卷曲類家族，此次結構解析解密了其各結構域之間相互作用的結構基礎，為相關抗腫瘤藥物研發提供了線索。