錢友存組發現肺部菌群參與肺纖維化病理發生

　　機體腸道、皮膚等粘膜組織都存在著大量的共生菌群（Commensal Bacteria），而且研究表明這些共生菌群廣泛參與其粘膜組織免疫穩態的維持以及相關疾病的發生【1】。在粘膜組織免疫系統與其共生菌群相互作用的過程中白介素-17（IL-17）家族細胞因子發揮著十分重要的作用【2】。

　　中國科學院上海營養與健康研究所錢友存團隊多年來圍繞粘膜微生態與白介素-17家族細胞因子做了一系列研究工作，一方面紊亂的腸道微生態菌群可以通過調控IL-17C的產生促進腸癌的發生【3】, 另一方面腸道中正常的微生態菌群也可以通過調控IL-17A的分泌促進腸道損傷修復【4】。盡管如此，目前對肺粘膜組織中微生態的存在及其功能尚知之甚少。

　　2019年2月26號，錢友存課題組在Immunity在線發表了題為Dysregulated Lung Commensal Bacteria Drive Interleukin-17B Production to Promote Pulmonary Fibrosis through Their Outer Membrane Vesicles的最新研究成果。該工作揭示了白介素-17B調控肺纖維化病理發生的分子機制及其作為治療肺纖維化疾病新的靶點的應用潛能。

　　在該項研究中，研究人員系統分析了正常肺組織與肺纖維化病理組織中微生態的變化，發現肺纖維化過程中肺部菌群發生明顯失調,其中Bacteroides（擬桿菌屬）和Prevotella（普雷沃菌屬）兩種菌屬明顯升高，并可以通過分泌外膜囊泡（Outer membrane vesicles, OMVs）調控白介素-17B (IL-17B) 的產生從而促進肺纖維化的發生。

　　利用選擇性抗生素處理、16S rDNA測序等手段研究人員發現在正常小鼠肺組織中也存在著相對豐富的共生菌群，而在肺纖維化病理組織中菌群發生明顯紊亂，并且紊亂的肺部菌群對肺纖維化的發生至關重要。隨后發現多個IL-17家族細胞因子包括IL-17A和IL-17B在小鼠肺纖維化病理組織以及臨床肺纖維化病人肺組織灌洗液細胞樣品中都明顯上調表達，這提示紊亂的肺部菌群可能通過調控IL-17A和IL-17B的表達促進肺纖維化的發生。事實的確如此，抗生素清除肺部菌群的小鼠、無菌小鼠以及IL-17B或者IL-17A缺失的小鼠都表現出肺纖維化減輕的表型。

　　進一步鑒定發現Bacteroides和Prevotella兩個屬的細菌在肺纖維化過程中明顯升高，并且可以通過分泌OMVs促進IL-17B的產生。用上述兩種細菌回補抗生素處理小鼠或者無菌小鼠可以明顯促進肺纖維化的發生，并且這一過程依賴于IL-17家族細胞因子受體共有成員IL-17R。

　　利用雙向骨髓移植、細胞分選等實驗手段研究發現IL-17B主要由肺泡巨噬細胞產生，并且OMVs可以通過其攜帶的脂多糖和脂蛋白等成分作用于肺泡巨噬細胞的TLR2、TLR4受體激活下游Myd88介導的信號從而促進IL-17B的表達。最后，研究發現IL-17B可以直接作用于肺部上皮細胞誘導下游靶基因的表達促進中性粒細胞的招募以及Th17細胞的分化從而促進肺纖維化的發生。

圖注：肺組織中升高的微生物菌群通過分泌OMVs調控肺泡巨噬細胞IL-17B的產生從而促進肺纖維化病理發生

　　綜上所述，該研究揭示了肺部菌群在調節肺粘膜相關疾病尤其是肺纖維化中的功能及其作用機制，為臨床治療相關疾病提供了新的思路和治療靶點。

　　據悉，中國科學院上海營養與健康研究所博士后楊大平為第一作者，錢友存研究員為通訊作者。該研究得到了哈佛醫學院博士后宋昕陽、上海生化所陳江野研究員、上海免疫所王宏林教授以及上海曙光醫院寶山分院李莉醫生的指導和支持。

　　原文鏈接：

　　https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.02.001

　　參考文獻

　　1. L. V. Hooper, D. R. Littman, A. J. Macpherson, Interactions between the microbiota and the immune system. Science 336, 1268-1273 (2012).

　　2. C. T. Weaver, C. O. Elson, L. A. Fouser, J. K. Kolls, The Th17 pathway and inflammatory diseases of the intestines, lungs, and skin. Annual review of pathology 8, 477-512 (2013).

　　3. X. Song et al., Alterations in the Microbiota Drive Interleukin-17C Production from Intestinal Epithelial Cells to Promote Tumorigenesis. Immunity. (2014).

　　4. X. Song et al., Growth Factor FGF2 Cooperates with Interleukin-17 to Repair Intestinal Epithelial Damage. Immunity 43, 488-501 (2015).