自2000年科學家宣布人類基因組草圖的繪制工作完成后，越來越多的動植物、微生物基因組序列得以測定。怎樣高效、快速、識別目標基因，尤其是與疾病相關的基因成為科學家的共同課題。基因芯片（又稱DNA芯片）就是順應這一科學發展要求的產物。基因芯片可同時對大量基因實現高效、快速、低成本的檢測和分析，在疾病診斷、藥物篩選和研發等領域有著重要應用。
因具有高通量、高效率的特點，用于檢測單核苷酸多態性（SNP）的基因芯片通常用于檢測個人基因組中的變異，也被稱為SNP芯片。目前，我們所熟知的直接面向消費者（DTC）基因檢測公司大多是利用SNP芯片進行基因檢測。然而，有研究結果顯示，SNP芯片在檢測罕見變異時，錯誤率超過84%！近日，相關研究成果以預印本形式發表在BioRxiv上。
為了研究SNP芯片的準確性，研究團隊評估了來自英國生物樣本庫49,908名參與者的SNP芯片檢測數據。研究發現，SNP芯片的整體檢測準確性很高，但陽性結果的可靠性會隨著等位基因頻率的降低而顯著降低。通過分析SNP芯片檢測的108,574個SNP，其對雜合基因型的敏感性、特異性、陽性預測（PPV）和陰性預測值（NPV）均大于99％。但對于頻率<0.001％的變體，PPV非常低。來自SNP芯片的4,711個雜合子基因型中，只有16％能夠通過測序證實，罕見變異檢測的錯誤率超過84％。對于BRCA1和BRCA2基因的致病變異，SNP芯片的總體性能指標為：敏感性34.6％，特異性98.3％，PPV 4.2％和NPV 99.9％。
英國生物樣本庫中SNP芯片（Axiom?或BiLEVE）的檢測性能（與NGS比較）
該研究合作者、英國埃克塞特大學基因組學家Caroline Wright明確表示：“基于該研究，基因變異越罕見，檢測結果越不準確。使用SNP芯片檢測的罕見變異不應在未經證實的情況下報告給患者。希望這些數據能夠幫助臨床醫生以及進行DTC基因檢測的消費者。”
據悉，LivingDNA等DTC基因檢測公司大多是利用SNP芯片進行基因檢測。用戶可自行將原始基因數據上傳到第三方服務，進而推斷健康等相關信息。目前，這種涉及健康信息的DTC基因檢測服務項目豐富、價格低廉甚至可免費進行，并且基本不受監管。雖然DTC基因檢測公司提醒用戶不要把檢測結果視為醫療診斷，但可能并不是所有的消費者都清楚這一點。
Wright表示：“雖然MyHeritage、23andMe等DTC基因檢測公司聲稱使用更高精度的基因芯片，但在檢測非常罕見的變異時還是很容易出現假陽性結果。”
以BRCA基因變異為例，該基因變異與乳腺癌和卵巢癌相關。目前，已知的BRCA1和BRCA2變異有數千種，并且每種變異都非常罕見。2018年3月，擁有超過1000萬用戶的23andMe獲得美國FDA的授權，為BRCA1和BRCA2基因的三種遺傳變異提供DTC基因檢測。2019年5月，擁有超過1.05億用戶的在線家譜平臺MyHeritage宣布擴大其DNA檢測服務，并提供包括遺傳性乳腺癌遺傳風險的健康報告。
對于該研究，MyHeritage公司表示此前已經意識到了芯片方面的突出問題。為此，該公司研究團隊開發了相關的應對措施，大大提高了MyHeritage BRCA檢測的陽性預測值。研究人員將對基因檢測中每種可能的致病變異進行雙重檢查和驗證。此外，多個探針也可以提高準確性。目前，MyHeritage公司對每種BRCA變異平均使用2.6個DNA探針，而該研究僅觀察了一個探針。
23andMe方面表示，在給出基因變異的識別報告之前，公司會對BRCA基因進行測序，并進一步指出消費者獲得的原始基因檢測數據不應用于教育和研究之外的任何目的，不應被視為醫學或診斷證據。
對于基因芯片的準確性問題，未參加該研究的相關專家也發表了看法。
南加州大學凱克醫學院的人類遺傳學家Charleston Chiang表示：“該研究提高了人們對DTC基因檢測行業潛在重要問題的認識。人們有可能得到不可靠的檢測結果，進而獲取錯誤的罕見變異信息，并不考慮任何實驗室錯誤，這將是一個合理的擔憂。”
倫敦帝國理工學院的基因組學家Philippe Froguel表示，他同意該研究提出的僅依靠DNA芯片鑒定基因變異的危險性。事實上，如果醫生需要對患者的DNA進行測序以準確讀取基因組，也可以在醫院進行檢測。當然，想要鑒定導至疾病的致病突變，唯一要做的就是開發一種高質量的基因檢測方法。”
多倫多大學的遺傳學研究員Frederick Roth對此表示：“這項新研究加強了人們對開發識別目標基因變異更好的遺傳學檢測方法的興趣，有助于基因檢測領域的健康發展。”
參考資料：
1.Very rare pathogenic genetic variants detected by SNP-chips are usually false positives: implications for direct-to-consumer genetic testing
2. Accuracy of Genotyping Chips Called into Question