鎮痛劑腎病發病機制主要是復方鎮痛藥中部分成分如乙酰氨基酚在腎髓質中堆積，并在由細胞色素P-450系統參與的代謝過程中生成過多的活性氧成分，同時抑制前列腺素合成。鎮痛藥的前述生物化學效應可導致以下變化：
1、腎血流量減少 止痛藥作為前列腺素合成酶(環氧化酶)抑制劑，它可使腎臟合成前列腺素減少，腎小血管收縮，尤以髓質的小血管收縮為甚，引起腎血流量減少，腎小球濾過率下降導致腎缺血性腎乳頭壞死。
2、對腎小管的直接毒性作用 長期大劑量服用止痛藥，可抑制腎小管上皮細胞酶的活動，對腎小管上皮細胞直接產生毒性作用。
3、過敏反應 服用止痛藥可能會引起腎組織的局部過敏反應，從而導致腎損害。
4、腎小血管硬化 止痛藥可引起腎髓質的小血管硬化，可能導致腎乳頭壞死。本病慢性間質性腎炎的皮質病變，繼發于髓質壞死區小管的阻塞，在部分病例可不依賴于腎乳頭壞死。細胞程序死亡(apoptosis)可能參與本病慢性間質性腎炎的發生。
在臨床前瞻性研究中已肯定了含非那西丁的復方制劑尚具有致癌作用。