長鏈非編碼RNA調控腫瘤生長

　　人類基因組能夠產生10000多種長鏈非編碼RNA(lncRNA)，但是至今為止，人們只知道幾十種lncRNA分子的功能。

　　加州大學圣地亞哥分校的Liuqing Yang等人發表在Nature上的一項研究成果表明，兩種lncRNAs可以與雄激素受體結合并控制其功能。雄激素受體是一種轉錄因子，能夠激活成千上萬個基因，作為對雄激素分泌的響應。為了抵抗激素治療，雄激素受體會產生突變，而這種突變很可能會引發癌癥。研究人員發現抑制這兩種 lncRNAs可以抑制由上述原因引發的前列腺癌細胞的生長。

　　自上世紀40年代去勢被證實可以減慢前列腺癌病程以來，雄激素信號一直都被認為是前列腺癌發展的主要助推力。因此，雄激素剝奪療法一直是治療晚期前列腺癌治療的主要手段，并取得了較好的效果。可是大多數人在采用這種治療手段2年內都會對此方法產生耐受。現在人們已經清楚地了解到，這種耐受性是由于各種機制重組性激素受體信號所致。

　　有很大比例的lncRNAs 都與染色質(DNA-蛋白質復合物)調控因子有關，其中有一部分通過調節相關基因表達的特異染色質標記物，對特定的染色體區域進行“標記”。研究人員已經找到若干前列腺癌特異性的 lncRNAs，并發現其中一些與前列腺癌不同的亞型相關。美國食品和藥品管理局(FDA)已經于2012 年批準了利用lncRNA PCA3進行前列腺癌檢測。盡管我們已經發現了多種癌癥相關的lncRNAs，但大多數lncRNAs的功能依然需要進一步了解。

　　Yang 等報告稱，兩種lncRNAs(PRNCR1 和 PCGEM1)在許多前列腺癌癥過程中呈現高水平，增強了雄激素受體的相關轉錄程序以促進腫瘤的生長。研究人員利用ChIRP 分析(近期開發出的一種RNA定位方法)證實，這些 lncRNAs與雄激素受體共同定位在染色體上激素響應元件的末端。

　　據觀察，PRNCR1與雄激素受體的乙酰化C端發生了互作，利用DOT1L酶使得雄激素受體N端甲基化;該步驟對于PCGEM1與雄激素受體結合是非常必要的。隨后PCGEM1 與 Pygo2蛋白發生互作。Pygo2可以綁定到H3K4me3(基因啟動子序列普遍存在的一種H3組蛋白染色質甲基標記)。

　　Yang 和他的同事們的進一步研究表明，PCGEM1 和 Pygo2能夠促進增強子序列和啟動子“成環”，由此激活雄激素受體的靶基因，這是一種最近才確認的lncRNAs功能。此外，無論是否存在雄激素，截斷的雄激素受體也能依賴這些lncRNAs保持活性。lncRNA 可以抑制那些依賴及不依賴雄激素生長的癌細胞。如果這些結果可以在后續的研究中被重復得到，那么lncRNAs就可以作為一種藥物靶點，這將成為對抗晚期前列腺癌的一個顯著進步。

　　除了前列腺癌癥的研究，目前的研究結果也闡明了部分基礎的分子機制。PRNCR1 和 PCGEM1強調了RNA與序列特異性DNA結合蛋白互作所產生的新作用——改變轉錄因子的活性。lncRNAs 和轉錄因子之間相互聯系可以編程分步驟對轉錄因子進行化學修飾，使得增強子向靶基因提供連貫的信息流。這些研究結果還加強了關于 lncRNAs 介導增強子-啟動子成環機制的認識。RNA介導的蛋白質招募要求一種對啟動子相關組蛋白標記具有親和力的蛋白質，位于增強子元件末端，可以穩定DNA成環，促進三維空間信息的溝通。這意味著lncRNAs不僅僅是簡單的支架，它更像是一個復雜的計算機電路板，連接各種不同的分子元件，并指揮系統的邏輯運算。

　　Yang和同事的研究也提出了大量的問題。例如，研究人員發現了一系列特異的RNA-蛋白質互作，其中的分子細節應該進一步地調查。目前也尚不清楚是否已經確定了所有參與這些互作的元件，是否其他的類固醇激素受體或轉錄因子也以相似的機制發揮作用。

　　此外，PRNCR1和PCGEM1水平的調控機制仍不清楚。實驗數據表明，PRNCR1 和 PCGEM1水平范圍對于適當雄激素信號至關重要，但現在還不知道 lncRNA 生物合成以及這些 RNAs增長的機制。近期的研究發現，人類癌癥過程中有許多的 lncRNAs失調，了解這些轉錄物是如何生成的以及調控機制對于該領域的研究非常重要。復雜的RNA機制旨在促進以癌癥的診斷和預防的目的的RNA工程技術的發展，而不是簡單地對于lncRNA水平進行調控。