長鏈非編碼RNAs介導的表觀遺傳調控基礎

　　近日，中國科學院昆明動物研究所李家立、胡新天和鄭永唐課題組與中國科學技術大學生命科學學院汪香婷課題組、武漢生命之美生物科技公司合作，揭示了長鏈非編碼RNAs在靈長類大腦發育和老化過程中表達動態變化和作用。該研究成果以Annotation and cluster analysis of spatiotemporal -and sex-related lncRNA expression in Rhesus macaque brain 為題，于7月7日在線發表在《基因組研究》（Genome Research）上。

　　大腦發育和老化過程十分復雜，涉及遺傳、年齡和環境等多個因素的調控和影響，其中由年齡和環境等主要因素導致的表觀遺傳調控的變化被認為是重要環節之一。基因組中大約90%DNA都具有轉錄活性，這當中僅有1.5%的基因具有編碼蛋白質的功能，而大部分是不具有編碼蛋白質功能的，其中就包括長鏈非編碼RNAs (lncRNAs)。近年來，越來越多的研究證據揭示lncRNAs介導的表觀遺傳調控在機體的許多生命過程和疾病的發生和發展過程中發揮重要的作用。研究表明lncRNAs介導的調控作用主要是通過作為架構分子與靶分子結合改變染色質構象以及影響mRNAs穩定和翻譯等方式實現的。盡管已有研究發現，lncRNAs在哺乳動物腦內神經元中呈現非常豐富的表達和變化，但是對其在神經元中的功能，特別是靈長類動物大腦發育和老化過程中表達變化和功能的認識仍然未知。

　　為此，李家立課題組及其合作者以中國獼猴作為對象，通過RNA-seq和CAGE-seq深度測序及分析，同時結合原位雜交與原代神經元系統的功能驗證等一系列實驗方法和手段，成功地解析了在中國獼猴大腦發育和老化過程中的動態變化特征。研究發現，大腦特異性lncRNAs呈現出高度的區域、性別和年齡表達差異性；依據這些表達差異性，總共發現18個不同的lncRNAs和14個不同的mRNAs表達模塊式。相對于mRNAs的表達變化特征，獼猴腦特異性lncRNAs的表達性狀在發育和老化過程中呈現出更高的動態變化特征。在此基礎上，利用CAGE-seq對lncRNA和mRNA啟動子區域進行測序和分析，發現lncRNAs的啟動子區域變化比mRNA呈現出更明顯的性別差異和時空變化性狀。進一步研究發現，lncRNAs和mRNAs之間存在多重的正相關和負相關調控關系，其中在大腦皮層區域特異性表達的lncRNAs和mRNAs之間負相關的調控關系對發育和老化過程中大腦皮層的結構和神經元功能變化具有重要的調控作用。以上研究結果為進一步認識和理解靈長類動物復雜的大腦結構和高級認知功能的表觀調控基礎提供了新的實驗依據，也為進一步探索與腦發育和衰老相關的神經系統疾病的發病機理和治療新靶點提供了新的研究方向。

　　該文共同第一作者為昆明動物所博士生劉斯靈、助理研究員王正波和田仁榮、武漢生命之美生物公司博士陳棟、中國科大生命科學學院博士生張博文，通訊作者為昆明動物所研究員李家立、中國科大教授汪香婷和武漢生命之美生物公司博士張翼。該項目得到中科院百人計劃、科技部“973”項目、國家自然科學基金以及中科院B類先導專項等基金項目的支持。昆明動物所靈長類研究中心為該研究提供了重要的資源和技術支持。

圖：獼猴大腦發育和老化過程中腦特異性lncRNAs表達的動態變化特征和功能的解析