基因是很多人類疾病的內在因素，對疾病相關基因的研究是生命醫學研究領域的主流，如何快速了解研究疾病相關的基因以及這些基因的概況？一篇篇去讀文獻搜集篩選實在耗時耗力，為此，賽業生物的新欄目《Gene of the Week》上線啦，每周二為您介紹一個基因，讓您每周快速了解一個基因，期待您的持續關注哦。今天我們要講的主角就是PSEN1基因。
基因基本信息
1. 人類PSEN1基因
基因位置：14號染色體（14q24.2）
全長：87kb，跨越14個外顯子
氨基酸范圍：467AA
保守性：線蟲，果蠅，所有脊椎動物
剪切對象：Notch受體，APP
細胞定位：膜蛋白
蛋白分子量：~53kd
家族基因：PSEN2
相關疾病：阿爾茨海默癥，Pick體病
2. 小鼠PSEN1基因
基因位置：12號染色體（12D1; 12 38.84cM）
全長：47kb，跨越12個外顯子
敲除：神經再生受損，神經元丟失
過表達：無顯著表型
常用模型：5×FAD, 3×Tg, APP/PS1
2. 大鼠PSEN1基因
基因位置：11號染色體（11q11）
全長：217kb，跨越18個外顯子
敲除：無驗證數據
過表達：無信息
常用模型：APP21,APPKI, APPPS1
PSEN1基因研究概況
這是一個與家族性阿爾茨海默病相關的基因。該基因的一些突變會造成更具毒性的Aβ片段的產生。該基因編碼的蛋白是γ剪切酶的活性部分。該蛋白復合體參與Notch受體的剪切。PSEN1參與海馬椎體神經炎突觸遞質的釋放。
目前已知的PSEN1的突變有318種，而且還在不斷更新中，其中300種都與阿爾茨海默病有關，還有一部分與其他神經疾病如Pick體病，額顳葉癡呆，ALS等有一定關聯。圖中左側為N端序列，右側為C端序列，紅色圓圈代表致病突變，黃色代表保護性突變，藍色表示突變的表型不明。箭頭則表示可能的缺失或者插入突變。不同外顯子編碼蛋白被線條隔開。
圖1. PSEN1突變分布，圖片來源：Alzforum
PS1的功能可以通過形成γ剪切酶蛋白復合體行使功能，也可以單獨行使功能。目前的研究表明，膜受體APP和Notch都是由γ剪切酶復合體進行切割的。而PSEN1單獨則能夠調節Wnt信號通路中的β-CateninNotch，調節鈣信號的方式則是包括與原有鈣離子通道結合或者本身可以在內質網上作為鈣離子通道，而且自噬過程中溶酶體相關的功能都受到PSEN1的調控，表型方面對突觸的可塑性也有調節作用。
圖2. PSEN1信號通路，參考文獻DOI：10.1186/2047-9158-2-15S
PSEN1基因在人體組織的表達
總體而言，PSEN1在大腦，直腸，睪丸胸腺和泌尿系統中表達較高；而脂肪，骨骼，心臟，卵巢，脾臟和胃表達較低。
圖3：PSEN1的表達，圖中數值為相對表達量，數據來源:NCBI。
推薦參考文獻：
[1] Biological function of Presenilin and its role in AD pathogenesis[J]. Translational Neurodegeneration, 2013.
[2] Twenty Years of Presenilins--Important Proteins in Health and Disease.[J]. Molecular medicine (Cambridge, Mass.), 2015.
[3] Amyloid, the presenilins and Alzheimer's disease.[J]. Trends in Neuroences, 1997, 20(4):154-159.