阿斯利康BTK抑制劑Calquence獲美國FDA批準

　　阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準抗癌藥Calquence（acalabrutinib），用于慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小細胞淋巴瘤（SLL）成人患者治療。該藥通過FDA的實時腫瘤學審查（Real-Time Oncology Review）及最新推出的“Project Orbis”計劃批準。

　　今年9月17日，FDA在官網正式宣布一項由腫瘤卓越中心推出的“Project Orbis”計劃。Orbis在拉丁文中含有“地球、眼睛”的意思，Orbis 計劃為FDA及其國際合作的監管機構提供了一個針對腫瘤產品的共同提交和審批協作框架。Orbis 計劃的首批協作藥監機構包括美國FDA、澳大利亞TGA（治療用品管理局，Therapeutic Goods Administration）、加拿大衛生部，未來將會有更多機構加入。

　　此次批準，基于2項III期臨床研究（ELEVATE-TN，ASCEND）的陽性結果。這2項研究證實，在一線治療CLL以及治療復發性或難治性CLL時，與標準護理方案相比，Calquence聯合obinutuzumab以及作為單藥療法顯著降低了疾病進展或死亡的相對風險。2項研究中，Calquence的安全性和耐受性與已確定的輪廓一致。

　　——ELEVATE-TN研究：在既往未接受治療（初治）CLL患者中開展，旨在評估Calquence單藥療法、Calquence+obinutuzumab組合療法相對于苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法的療效和安全性。

　　結果顯示，研究達到主要終點：與基于化療的苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法相比，Calquence+obinutuzumab組合療法使疾病進展或死亡風險顯著降低90%（HR=0.10[95%CI:0.06-0.17]，p＜0.0001）、PFS實現統計學顯著和臨床意義的改善（中位PFS：未達到 vs 22.6個月）。此外，該研究還達到了關鍵次要終點，與基于化療的苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法相比，Calquence單藥療法將疾病進展或死亡風險顯著降低80%（HR=0.20[95%CI:0.13-0.30]，p＜0.0001）、PFS實現統計學顯著和臨床意義的改善（中位PFS：未達到 vs 22.6個月）。該研究中，Calquence的安全性和耐受性與該藥已確定的概況一致。

　　——ASCEND研究：在復發性或難治性CLL患者中開展，比較了Calquence與醫生選擇的治療方案IdR（利妥昔單抗+idelalisib）或BR（利妥昔單抗+苯達莫司汀）的療效和安全性。

　　結果顯示，在中期分析時，該研究就已經達到了主要終點：與醫生選擇的治療方案相比，Calquence顯著延長了復發性或難治性CLL患者的無疾病進展生存時間。具體數據為：中位隨訪16.1個月的數據顯示，與IdR或BR方案相比，接受Calquence治療的患者無進展生存期（PFS）具有統計學意義和臨床意義的改善、疾病進展或死亡風險降低69%（HR=0.31，95%CI:0.20-0.49；p＜0.0001）。數據分析時，Calquence治療組中位PFS尚未達到，對照組中位PFS為16.5個月。在第12個月時，Calquence治療組有88%的患者病情沒有進展，對照組為68%。該研究中，Calquence的安全性和耐受性與該藥已確定的特征一致。

　　Calquence：年銷售額有望超過50億美元的BTK抑制劑

　　Calquence于2017年10月獲美國FDA加速批準，用于既往已接受至少一種療法的復發性或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者。目前，該藥正被開發治療CLL及其他血液系統惡性腫瘤。

　　Calquence的活性藥物成分為acalabrutinib，這是一種高度選擇性、強效、共價Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過永久性結合抑制BTK發揮作用。BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵調節因子，在不同類型血液系統惡性腫瘤中廣泛表達，參與B細胞的增殖、運輸、趨化和粘附，因此是治療血液系統惡性腫瘤的重要靶點。在臨床前研究中，acalabrutinib表現出極小的脫靶效應。

　　目前，Calquence正被開發用于多種B細胞血液癌癥，包括CLL、MCL、彌漫性大B細胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）、濾泡性淋巴瘤（FL)、多發性骨髓瘤及其他血液學惡性腫瘤。阿斯利康對Calquence的商業期望極高，預期該藥的銷售峰值可達到50億美元！

　　Calquence的作用機制與艾伯維/強生的重磅血癌藥物Imbruvica（ibrutinib，依魯替尼）相同，后者是全球獲批的首個BTK抑制劑。自2013年11月首次獲批以來，截至目前，Imbruvica已獲批6種疾病領域多達10個治療適應癥，全球銷售額呈直線上升。就在最近，醫藥市場調研機構EvaluatePharma發布報告預測，在2024年，Imbruvica的全球銷售額將達到95億美元，成為全球第五大暢銷藥