陳忠華（受訪者供圖）
近日，在國家衛生健康委的指導下，中國器官移植發展基金會發布了《中國人體異種器官移植臨床試驗專家共識》。該共識指出，對于異種器官移植，應本著“鼓勵研究、審慎發展”的態度，科學評價研究進展、清醒認知相關風險。
2021年末至2022年初，美國連續釋放4例豬供給人的異種器官移植重要信息，徹底打破了異種移植領域持續30年的沉靜。
“這表明異種移植向未來的臨床研究邁出了關鍵性一步。正如漫長的星際旅行一樣，這是醫學進步的一小步，但是人類進步的一大步。”中國人體健康科技促進會人體器官與組織捐獻專業委員會主任委員、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院教授陳忠華在接受《醫學科學報》采訪時說。
四次破冰之旅
其實，異種移植是器官移植的“鼻祖”。早在17世紀，西歐就嘗試用羊的腎臟挽救尿毒癥患者。上世紀20年代，以俄國甫洛諾夫為代表的醫生為了給病人注入“活力”，將黑猩猩等動物的睪丸切片植入老齡受試者的陰囊。此后10年，據不完全統計，有1萬多名醫生參與了類似植入手術，但最終因療效不確切而被當局叫停和制裁。
采訪中，陳忠華將異種移植史劃分為四次“破冰之旅”：第一次破冰之旅為1923~1960年，醫生開始探索異種移植的可能性，但所有的嘗試均以失敗告終，這也直接導致臨床研究熱情退潮。
第二次破冰之旅為1973~1984年，這期間同種移植技術及器官捐獻都得以快速發展，但供需缺口仍然很大。異種移植研究再次回潮。但由于技術條件有限，屢屢失敗，最終直接導致異種移植臨床應用被禁。
第三次破冰之旅為1992~2021年，在這長達30年的時間，雖然同種器官捐獻和移植都得到充分的發展，但器官仍然供不應求。
“隨著基因工程技術全面突破和廣泛應用、大量非人類靈長類動物（NHPs）為受體的異種移植實驗基本上回答了人們最為關心的兩大問題：如何克服超級排斥反應和跨物種感染。”陳忠華表示，這直接催生了一系列“異種移植亞臨床研究模型”問世。
第四次破冰之旅為2021年9月25日~2022年1月7日，異種移植進入“快速冰河消融期”。標志性事件就是2022年1月7日，美國馬里蘭大學醫學中心將一顆經過基因編寫的豬的心臟移植給了一位生命瀕危的終末期心臟病人，使之存活了59天。
開始向臨床邁進
長期困擾異種移植不能進入臨床研究階段的根本原因是生物安全性問題。為此，美國紐約大學朗格尼醫學中心Robert Montgomery教授團隊于2019年提出必須以腦死亡遺體作為過渡模型，填補NHPs與臨床之間的空白，并進行了大膽嘗試。
避免跨物種傳染病風險也是必須面對的問題。陳忠華解釋稱，美國這4次移植的器官均來自特殊環境下培育的GE-DPF-XENO-M豬。作為一個潛在的臨床醫療資源，GE-DPF-XENO-M豬于2020年底獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的使用批準。這也說明DPF豬在生物安全性方面達到了高級別的管控標準（包括內源逆轉錄病毒）。
為什么選擇豬？陳忠華表示，首先是因為豬不是保護級動物，涉及倫理學的障礙相對較少；第二，豬主要臟器的大小和人類基本接近；第三，豬的繁殖力強，生長周期短，適合于大規模培育；第四，人類對豬的基因有比較深的了解，而且已經精準掌握了豬基因的改良和編寫技術。
談到為何首選心臟移植？陳忠華表示，心臟基本上不承擔人體內分泌和新陳代謝功能，承擔的功能比較單一，相對容易成功。而腎臟，既有排泄功能也有分泌紅細胞生成激素功能；肝臟更為復雜，參與人體各種新陳代謝和各種蛋白質和酶的合成。
對于此次美國馬里蘭大學醫學中心開展的心臟異種移植手術，陳忠華認為，至少在四個方面取得初步成功：第一，成功完成豬心臟移植到人體的手術；第二，完全克服了超級性排斥反應；第三，豬心臟的血流量、流速、壓力符合人體血液循環動力學要求;第四,只要免抑制方案使用得當，豬心完全可以在人體內發揮功能。
“雖然人捐獻的器官肯定是最理想的，但數量的確有限。而異種器官移植可以批量生產，供給不受時間地點的限制。”陳忠華說。
仍有問題亟待解決
當然，異種器官移植剛剛到達臨床應用的第一站，未來仍然需要解決免疫排斥、生物安全、跨種適配和倫理心理問題。
陳忠華說，現在還不清楚移植手術后的急性排斥反應和慢性排斥反應是否能得到很好控制。這需要長期的觀察。一般急性排斥反應的高發期是接受手術后的3個月內。即使3個月過后，如果沒有控制好，急性排斥反應也隨時有可能發生。
所謂生物安全問題，就是醫用豬心會不會攜帶病毒和細菌給人類帶來危害。所謂跨種適配問題，就是醫用豬心臟是否能夠與人的機體一直保持大小尺寸合適的問題。它是否會停止生長，還是繼續生長。如果繼續生長，會不會擠壓胸腔，導致血壓過高、過低，血液輸出量過大、過小等問題。這些都還不清楚，有待觀察。
此外，異種器官移植也對倫理學提出了新的課題。不過，陳忠華表示，在安全、有效、科學、理性、可控五大前提下，將基因編輯后的豬器官用于人體，基本上不會有特別大的倫理學障礙。
“但是從心理學上來說，總會有人不愿意接受動物器官。”陳忠華強調，GE-DPF-XENO-M豬器官不會干擾人類的基因也不會改變人類的生活習性。美國已于2006年制定了醫用豬工業生產指南，并于2016年予以修訂。
如今，異種移植終于安全抵達臨床應用的第一站。陳忠華說，正如抵達月球是太空旅行的第一站一樣，異種移植還要經過嚴格的I期、II期、III期臨床觀察，才能真正步入臨床應用階段。
人體器官與組織捐獻專業委員會致力于推動我國公民逝世后，遺體、器官、組織捐獻及再生利用公益事業的發展。作為專委會主任委員，陳忠華積極推動和協助全國130余家器官捐獻組織（OPO）的日常器官捐獻工作，并參照國務院《人體器官移植條例》制定《中國遺體組織捐獻及再利用條例》，積極解決目前人體組織再生生產企業原材料不足的問題，推廣器官及組織的捐獻工作。此外，還推動異種移植專項研究工作，按國家發改委的戰略部署，在海南建立國際器官移植研究中心。
“我國異種器官移植研究起步較晚，但近十年來發展很快，國家和社會投入較大。但我們不可能永遠停留在實驗室，總要邁出一步，不然再大的投入都沒有意義。”陳忠華期望，國家衛生行政管理部門盡快出臺相應政策法規的指導意見，嚴格審查與異種移植臨床相關的科研計劃，鼓勵有條件的機構開展臨床應用研究，同時防止一哄而上，盲目跟風。
名醫簡介：