降糖減重效果優于司美格魯肽？又一項AAV基因療法公布最新數據

　　之前，一個肥胖者要想實現快速、顯著減肥，只有一個選擇——減肥手術。而GLP-1類藥物司美格魯肽的出現，讓人們可以通過藥物實現大約15%的體重減輕。而替爾泊肽在3期臨床試驗中實現了22.5%的體重減輕，這一數字已經接近了手術減肥的效果。

　　但這兩款GLP-1類藥物同樣也面臨著一些問題，需要每周注射給藥，而且，一旦停藥，他們的體重很可能會緩慢恢復。這是因為肥胖的生物學基礎，人類大腦似乎對身體儲存多少脂肪有一個設定值，藥物能夠掩蓋這個設定值，而不能徹底改變它。停止用藥后還保證體重不反彈？這個想法不符合人體的生物學基礎。

　　一款正在開發的一勞永逸的減肥藥物，希望能通過單次注射實現長期防止肥胖的效果。

　　日前，Fractyl Health在歐洲糖尿病研究協會（EASD）2023年會上公布通過其在研基因療法的臨床前研究結果。在飲食誘導肥胖（DIO）嚙齒類動物模型中，其基于GLP-1的胰腺候選基因療法GLP-1PGTx在單次給藥后，可導致動物在第15天的總體重降低24.8%，而使用GLP-1受體激動劑的對照組則僅降低體重18.4%。Fractyl Health預期在2024年通過進行先導化合物優化和IND毒性研究來推進該療法的開發。

　　根據公布的實驗結果顯示，在這項頭對頭研究中比較了GLP-1 PGTx單次給藥與每天10 nmol/kg司美格魯肽長期給藥的療效。第15天時，與活性對照組相比，GLP-1PGTx組顯示體重減輕的改善，減重幅度達24.8%，而活性對照組體重則減輕18.4%（p<0.01，每組n=10）。到研究第15天，兩組的體重減輕均尚未達到平臺期。

　　與溶劑對照組相比，活性對照組和GLP-1PGTx組動物均觀察到攝食量降低，并持續至第15天，此觀察解釋了這些動物體重減輕的機制。初步數據證實該療法的基本假設，即在肥胖受試者中，由胰島素啟動子驅動的GLP-1 PGTx局部給藥在單次給藥后可潛在提供持續的體重減輕。

　　資料顯示，Fractyl Health 公司是一家專注于開創2型糖尿病（T2D）治療新方法的器官編輯代謝治療公司，其開發了新型胰腺基因治療平臺Rejuva，通過相應的輸送系統和篩選方法來識別、開發針對胰腺的代謝活性基因治療候選物，旨在恢復晚期T2D患者胰腺的胰島素生產能力，包括內鏡下對胰腺局部施用基于腺相關病毒（AAV）的局部遞送基因療法，用于治療T2D和其他代謝性疾病。

　　Fractyl Health 公司首席執行官 Harith Rajagopalan 博士表示，GLP-1機制在肥胖和2型糖尿病中的作用是顯而易見的，但我們也知道，我們需要的治療2型糖尿病和肥胖的方法是即使患者停止用藥后仍然有效。我們利用Rejuva平臺的目標是開發候選基因療法，可以持久地改變肥胖和2型糖尿病發展軌跡，現在的臨床前概念驗證數據進一步鞏固了這種方法的可行性。

　　除了Fractyl，在第83屆美國糖尿病協會年會上，各大企業的降糖減肥藥物展開比拼。

　　禮來公布了旨在評估“胰高糖素樣肽-1（GLP-1）/抑胃肽（GIP）雙受體激動劑Tirzepatide（10mg ，15mg，每周1次）用于評估肥胖或超重2型糖尿病成人患者有效性與安全性”的SURMOUNT-2研究最新數據，結果顯示，15mg Tirzepatide組的受試者在72周后體重平均減輕約15.6kg（15.7%），10mg組的受試者平均減重約13.5kg（13.4%），Tirzepatide組總體體重平均減輕14-16kg。研究者稱“迄今為止，Tirzepatide對糖尿病患者的體重減輕效果比任何其他藥物都要好。”同時，Tirzepatide還達到了所有關鍵的次要終點，包括HbA1c的降低和其他心血管相關代謝參數的改善。

　　國內藥企也帶來了最新臨床研究結果。恒瑞醫藥公布了口服小分子GLP-1R激動劑HRS-7535片以及GLP-1R/GIPR激動劑HRS9531的I期臨床研究數據。結果顯示，接受HRS-7535的受試者第29天時的體重較基線平均下降4.38kg；接受5.4mg HRS9531的36天減重8.0kg。

　　先為達生物公布長效GLP-1受體激動劑Ecnoglutide三項臨床研究的積極結果。在治療成年肥胖患者II期研究中，Ecnoglutide每周一次皮下注射2.4mg的體重較基線降低14.7%。

　　全球減肥藥物市場競爭正在變得越來越激烈，據業內數據分析認為，未來十年內，對于減肥治療藥物的巨大需求可能會支撐高達 1000 億美元的市場。