降膽固醇疫苗，為心血管疾病預防帶來新希望

　　從出生起，我們就接觸過水痘疫苗、乙肝疫苗、流感疫苗等一系列預防傳染病的疫苗。但是，你聽說過預防心血管病的疫苗嗎？ 在小鼠實驗獲得成功之后，奧地利維也納AFFiRiS生物技術公司開發的預防高水平膽固醇和動脈粥樣硬化的疫苗——AT04A進入了I期臨床實驗。這一研究于近日發表在European Heart Journal期刊上。

　　低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）即人們所俗稱的“壞”膽固醇。由于其遺傳因素或生活習慣所致的LDL-c水升高，是心血管疾病的重要風險因素之一。目前，他汀類藥物可有效降低LDL-c，但必須每天服用，并可能會對某些人產生副作用。新一代降脂藥PCSK9抑制劑，具有高效性，但其效果短暫，從而導致頻繁的使用和高昂的成本。

　　AT04A疫苗能夠誘導體內產生拮抗PCSK9酶的抗體。PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）由一種由肝臟合成的蛋白酶，釋放入血后與LDL受體結合，促進LDL受體降解，從而減弱肝細胞攝取膽固醇的能力，使血漿LDL-c水平升高。新研究表明，給高脂飲食小鼠（誘導高膽固醇和動脈粥樣硬化）皮下注射AT04A疫苗，使其總膽固醇水平降低53％，血管動脈粥樣硬化損傷減輕64％，血管炎癥生物標志物降低21-28％。此外，誘導抗體在整個研究期間都保持功能，研究結束時濃度仍然很高。

　　小鼠主動脈血管橫截面，和對照組（上）相比，給予AT04A的小鼠（下）血管內形成的斑塊更少。圖片來源：The Netherlands Organisation of Applied Scientific Research

　　研究的作者之一，AFFiRis首席技術官Günther Staffler博士說：“AT04A能夠于整個研究期間在給藥小鼠中誘導靶向作用于PCSK9酶的抗體。因此，膽固醇水平以一致、持久的方式降低，從而減少了動脈中的脂肪沉積物和動脈粥樣硬化損傷以及動脈壁炎癥。”

　　“如果這些發現能夠適用于人類，這可能意味著，由于誘導抗體在接種疫苗后能幾個月持續，我們可以開發一種持久的治療方法，在首次接種疫苗后，只需要一年再增強一次，這將給患者帶來更有效、更方便的治療方法，以及更高的依從性。

　　“AT04A的給藥方法與傳統疫苗類似，”Staffler博士解釋說，“但是，傳統疫苗與AT04A之間的區別在于，傳統疫苗會誘導特異性針對外源性細菌或病毒蛋白質的抗體，而AT04A誘導的抗體靶向作用于我們體內產生的內源性蛋白。這其實是一種免疫療法。”

　　2015年，奧地利維也納醫科大學臨床藥理學系開啟了一期臨床研究，研究人員在72名健康人中檢測了AT04A和另一種分子AT06A，以評估其安全性和活性。該研究預計在今年年底完成。

　　雖然這項研究為拮抗PCSK9的降膽固醇疫苗帶來希望，但在相關社論中，德國薩爾蘭大學的Ulrich Laufs教授和英國布里斯托大學及美國韋恩州立大學醫學院的Brian Ference教授表示：“安全性，人體反應性和十分重要但還未知的長期免疫效應需要在臨床開發過程中進行非常仔細的研究。”特別是一些研究表明，利用他汀類藥物和其他藥物降低總膽固醇與新發糖尿病的增加有關。